Почему терапия рассеянного склероза может напоминать бомбардировку Дрездена, что такое В-клетки и чего ожидать от терапии XXI века, в рамках «Дня биологии» Института биоорганической химии (ИБХ) РАН рассказал кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХ РАН Алексей Белогуров.
Рассеянный склероз у всех ассоциируется только с тем, что люди что-то забывают, а случается он только у бабушек и больше ни у кого. К сожалению, это заболевание совершенно другое, главная его особенность в том, что собственные клетки организма начинают уничтожать компоненты центральной нервной системы (ЦНС).
Почему мы выбрали мишенью это заболевание?
Ранний возраст заболевания — 15-25 лет. К сожалению, люди в среднем через 10 лет становятся нетрудоспособными, поэтому социально-экономическое значение этого заболевания чрезвычайно велико. Лечение одного пациента — это десятки тысяч долларов в год. Перемножив это на 200 тысяч пациентов с рассеянным склерозом, которые существуют в нашей стране, получаем прямой ущерб — десятки миллиардов, а, скорее всего, все сотни миллиардов в год.
Симптомы
Сначала легкие параличи, покалывания в конечностях (что похоже на диабет, поэтому их часто путают). Потом начинаются проблемы с двигательным аппаратом: человеку становится тяжелее двигаться. Причем тяжелее не из-за того, что мышцы атрофированы, а из-за того, что не проходит управляющий сигнал. При дальнейшей прогрессии человек не может ходить, потом не может что-то взять. Высшая нервная деятельность отказывает в последнюю очередь. Представьте себе длину кабеля, чтобы дотянуться от головы до мышцы в ноге, другое дело количество связей между нейронами в мозге — их там сотни (множественное резервирование).
Этиология и патогенез
К сожалению, этиология до сих пор неизвестна. По-видимому, это комплекс совпадений. У человека должен быть, во-первых, определенный генотип, потому что есть наследственная предрасположенность. У детей и внуков тех людей, которые болели рассеянным склерозом, вероятность его развития больше. Во-вторых, статус иммунной системы. Она должна слишком хорошо работать, быть «перегретой». В-третьих, должен произойти сбой в так называемой отрицательной селекции. 95% лимфоцитов (защитные клетки иммунной системы) уничтожается самим организмом во время их воспитания в тимусе и костном мозге, так как они реагируют на «свое». Это похоже на недавнюю «чистку рядов» в Турции с увольнением 100 тысяч человек из армии и государственных структур. К сожалению, у некоторых людей этот механизм нарушается, и клетки, которые реагируют на свое, выскакивают на свободу. И, наконец, еще один немаловажный фактор — проницаемость гематоэнцефалического барьера (оболочка, защищающая ЦНС и не дающая проникнуть никаким другим клеткам и белкам, кроме тех, которые там должны быть). ЦНС закрыта для иммунной системы, но в некоторых случаях этот барьер нарушается, и иммунная система получает туда доступ.
Основа центральной нервной системы — это нейроны. Эти клетки передают сигнал друг от друга, что дает нам возможность как шевелить руками, так и думать. Вся наша деятельность построена на передаче сигналов от одного нейрона к другому. Олигодендроциты — это специальные клетки, которые окружают длинные отростки нейронов, аксоны, и питают, изолируют их. Олигодендроциты становятся мишенью в нашей иммунной системе, которая воспринимает их не как свои, а как чужеродные.
Зачем нужны олигодендроциты?
Основная их функция — это изоляция. Образно это можно сравнить с изоляцией провода. Дело в том, что когда эта оболочка вокруг аксона теряется, проводимость сигнала теряется с таких цифр, как сотни метров в секунду (скорость проведения импульса внутри ЦНС), до метра и даже сантиметра. Поэтому пациенты с рассеянным склерозом страдают от очень сильных параличей, то есть они не могут контролировать собственное тело. К сожалению, дыхательный центр тоже, что и приводит в большинстве случаев к смерти. Сердце работает автономно, а дыхательный центр получает сигнал из головного мозга.
Достаточно большое количество компонентов иммунной системы атакует олигодендроциты, считая их чужеродными. И так называемые В-клетки осуществляют патогенные функции в развитии рассеянного склероза. В-клетка ищет врага (то есть какой-то патоген) снаружи, а Т-клетка — внутри. Т-клетка убивает клетку организма, если она инфицирована, допустим, вирусом или ведет себя в принципе неправильно. В-клетка специализируется в основном на том, чтобы не допустить вирус или токсин к здоровым клеткам. Она перехватывает его где-то на подлете.
Что такое антитела?
Это те защитные молекулы, которыми В-клетка охраняет наш организм от патогенов. В нашем организме, задумайтесь, приблизительно 100 граммов антител. По сути, стакан специальных белков в крови, которые нас защищают. Количество В-клеток в организме примерно 1010. Много это или мало? С одной стороны, это кажется не очень большим числом, учитывая то, что клетка довольно маленькая. Но если мы поставим эти клетки одну за другой, то длина этих бус будет больше, чем 100 футбольных полей.
Каждая В-клетка, несмотря на то, что они очень похожи друг на друга, уникальна. Все защитные молекулы, антитела, немного отличаются одна от другой, потому что все они направлены на какую-то свою мишень — вирус или бактерию. Они все знают, что им нужно искать, что удалять из организма. Прообразы антител, которые продуцирует каждая В-клетка, находятся на поверхности, тем самым достигается подобная уникальность. Таким образом, каждую В-клетку можно отличить одну от другой, используя молекулу антитела, которая находится на ее поверхности.
Подходы в лечении
Казалось бы, разумный подход к тому, чтобы вылечить рассеянный склероз и ряд других аутоиммунных заболеваний, — уничтожить все В-клетки. Действительно, такой подход работает. В настоящий момент существует несколько препаратов на основе моноклональных антител, уничтожающих все В-клетки организма. Очевидно, что это плохо, потому что организм не может противостоять тем инфекциям, вирусным и бактериальным, которые постоянно нас преследуют. Очень тяжелые осложнения. Вся эта терапия напоминает бомбардировку Дрездена, осуществленную союзническими войсками, когда сметается все и остается голая, выжженная земля. Вместе с другими исследователями, которые работают в данном направлении, мы предлагаем специфическую элиминацию только «плохих» В-клеток, которые уничтожают целостность миелина. Если мы возьмем некий токсин (это может быть все что угодно, начиная от низкомолекулярного вещества, например органического яда, заканчивая токсинами белковой природы) и свяжем его с маленьким фрагментом, который будет узнавать В-клеточный рецептор, то сможем поражать только одну клетку, именно ту, которую необходимо уничтожить.
Если мы узнаем, что за уникальная молекула на их поверхности, изолируем ее, поймем, с чем она связывается, а потом сделаем токсин, используя специфическую последовательность, то сможем уничтожать эти В-клетки по аналогии с высокоточным оружием, которые за две тысячи километров находит свою цель, делая на своем маршруте сотни поворотов. Точно так же токсин, курсируя в организме, найдет свою мишень и уничтожит только ее. Казалось бы, можно запустить вирус в организм, чтобы он нашел «плохую» клетку и уничтожил ее. Опасность данного подхода заключается в следующем: вирусы — это грань между живым и неживым. Белковый токсин мы в организм ввели, он через какое-то время из организма вывелся и больше уже не действует. Вирус же может сам себя воспроизводить и меняться до такой степени, что начнет поражать что-то еще, кроме своей мишени. Использовать вирус для терапии заболеваний человека — значит запустить убийцу, которого с большой вероятностью вы не сможете потом контролировать.
Есть еще один альтернативный подход, который состоит в том, что мы можем индуцировать толерантность к «плохим» В-клеткам. Сложность процедуры в том, что мы должны вводить те фрагменты собственных белков, на которые она реагирует, в виде липосом. Это сообщит системе: «Не надо реагировать на этот белок, он свой». И все Т-клетки, которые реагируют на него, будут входить в спящее состояние.
Чего удалось достичь?
В настоящий момент препарат на основе липосом проходит вторую стадию клинических исследований. Он показал эффект на животной модели рассеянного склероза, снижал у них тяжесть заболевания. Результаты первой фазы свидетельствуют о том, что прогрессия заболевания у 20 пациентов с рассеянным склерозом, которые получали этот препарат, сильно замедлилась. Важно отметить, что ранее у этих пациентов этого не удавалось достигнуть существующими препаратами.
Что нам ожидать от терапии в XXI веке?
Раньше, в прошлом веке, была терапия блокбастерами: «Выпьем одно лекарство от всех болезней, например аспирин, и станет чуточку лучше, что бы ни болело». Это напоминает заградительный огонь, когда тысячи зенитных орудий стреляют в какую-то сторону, откуда летят самолеты, но ни одно из них цель не видит — попадание имеет случайный характер. В XXI веке нас ждет персонифицированная терапия. Лекарство будет находить свою цель и поражать только ее, не затрагивая другие клетки организма, обладая минимальными побочными действиями.
Расшифровку подготовила Дарья Сапрыкина