В журнале Neuron опубликован масштабный обзор, посвященный мозговой «канализации», в котором объединились усилия более двадцати ведущих исследователей из разных стран.
Авторы поставили перед собой амбициозную задачу: систематизировать накопленные знания о системе очистки мозга, выделить консенсусные положения и обозначить нерешенные вопросы. Зачем это нужно? Понимание механизмов выведения отходов из мозга открывает новые терапевтические возможности для лечения нейродегенеративных, аутоиммунных, онкологических и психиатрических заболеваний.
Мозг человека – один из самых метаболически активных органов, который непрерывно производит побочные продукты своей деятельности. Но куда они деваются? В отличие от других органов, мозг лишен классических лимфатических сосудов в паренхиме. Долгое время считалось, что центральная нервная система обладает иммунной привилегией – то есть изолирована от периферической иммунной системы. Однако открытия последних двух десятилетий полностью перевернули эти представления.
Глимфатическая система: три ступени очистки
Термин «очистка мозга» авторы используют для описания трех последовательных этапов: приток цереброспинальной жидкости (ЦСЖ или ликвор) вдоль периартериальных пространств в паренхиму мозга, ее транспорт через ткань мозга и выход жидкости с растворенными отходами. Ключевую роль в этом процессе играет водный канал аквапорин-4 (AQP4), плотно экспрессируемый в концевых ножках астроцитов.
Жидкость, собирающая метаболические отходы, покидает мозг несколькими путями: через перивенозные пространства, вдоль черепных и спинномозговых нервов, а также через так называемые ACE-точки (arachnoid cuff exit/entrance) – специализированные структуры вокруг мостиковых вен. Оттуда отходы попадают в менингеальные лимфатические сосуды твердой мозговой оболочки, которые транспортируют их к шейным лимфатическим узлам.
Что движет потоком жидкости?
Авторы выделяют несколько механизмов, обеспечивающих движение ЦСЖ. Пульсации сосудистой стенки, вызванные сердечными сокращениями, дыханием и медленной гладкомышечной активностью (ритмические колебания тонуса сосудов) создают смещение жидкости. Эта пульсация происходит на низких частотах (0,02-0,1 Гц) и особенно выражена во время медленноволнового сна.
Интересно, что синхронная нейронная активность также способствует притоку ЦСЖ. Оптогенетическая стимуляция нейронов усиливает поступление жидкости в мозг, а стимуляция на частоте 40 Гц активирует колебания ликвора и улучшает поляризацию AQP4.
Один из дискуссионных вопросов – каким образом растворенные вещества перемещаются внутри тканей мозга. Одни исследования указывают на преобладание диффузии, другие говорят о том, что имеется объемный поток. Современные модели предполагают, что оба механизма работают на разных пространственных масштабах: вещества диффундируют на короткие расстояния в интерстициальной жидкости, а затем объемный поток выносит их из мозга через периваскулярные пространства.
Сон – время большой уборки
Глимфатический транспорт существенно усиливается во сне. У мышей введенные в большую цистерну вещества-трассеры проникали в кору быстрее во время сна, а клиренс β-амилоида происходил вдвое эффективнее. Внеклеточное пространство расширяется примерно с 14% во время бодрствования до 24% во сне, что снижает сопротивление потоку жидкости.
У людей на МРТ-исследованиях обнаружились большие ритмичные волны движения ликвора во время медленноволнового сна, сопряженные с нейронными и сосудистыми пульсациями. А депривация сна достоверно замедляла выведение введенного в спинномозговой канал контраста.
Ключевую роль играет норадреналин: его уровень низок во сне и повышен при бодрствовании. Колебания норадреналина во время медленноволнового сна непосредственно связаны с глимфатическим клиренсом. Примечательно, что многие снотворные препараты, включая золпидем, не воспроизводят естественную динамику норадреналина и потому не стимулируют глимфатический поток – а, соответственно, их длительный прием может обернуться многими побочными эффектами.
Иммунный надзор на границах мозга
Глимфатическая система не только выводит отходы, но и обеспечивает иммунный надзор. Антигены мозгового происхождения достигают твердой мозговой оболочки, где их захватывают дуральные макрофаги и представляют Т-клеткам. Таким образом, каждая анатомическая структура – ткань мозга, периваскулярные пространства, мозговые оболочки, лимфатические узлы – представляет собой отдельную иммунологическую нишу.
Многие компоненты глимфатической и менингеальной лимфатической систем идентифицированы у человека. Периваскулярные пространства визуализируются на МРТ, а менингеальные лимфатические сосуды имеют сходную с грызунами анатомическую организацию. Однако мозг человека крупнее, имеет извилины и иное соотношение артериол и венул (~5:1 против ~1:2 у грызунов), что может существенно влиять на динамику жидкости.
Консенсус и открытые вопросы
Авторы формулируют ключевые положения, принятые научным сообществом: приток ЦСЖ происходит преимущественно вдоль периартериальных пространств; отток может идти множеством путей; AQP4 способствует глимфатическому потоку; глимфатическая и менингеальная лимфатическая системы функционально связаны.
Нерешенными остаются вопросы о региональных различиях клиренса, относительном вкладе сна, сосудистой пульсации и положения тела, а также о точных механизмах взаимодействия систем очистки и иммунной системы. Понимание этих процессов может помочь в разработке новых стратегий лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона, рассеянного склероза, опухолей мозга и других заболеваний.
Текст: Анна Хоружая