Ожирение становится одной из главных проблем во всем мире, поэтому исследования мозга при этом заболевании очень актуальны и могут помочь его эффективному лечению.
Исследователи из Центра медицинских наук Техасского университета в Хьюстоне (UTH) и Университета науки и технологий Китая (USTC) изучили роль нейронов AgRP (агути-родственный протеин) гипоталамуса в пищевом поведении мышей. Их результаты, опубликованные в Cell Reports, опровергают ранние представления о способности этих нейронов регулировать пищевое поведение людей и животных.
Чувство голода и насыщения регулируется клетками аркуатных ядер гипоталамуса в ответ на гормоны – инсулин, грелин и лептин. В этом процессе участвуют два типа нейронов — pro-opiomelanocortin (POMC) нейроны, которые снижают аппетит, и нейроны, высвобождающие нейропептид Y и агути-связанный белок (AgRP/NPY), которые, как считалось ранее, имеют обратный эффект (то есть аппетит усиливают).
AgRP вырабатывается в нейронах дугообразного ядра гипоталамуса и играет ключевую роль в потреблении пищи и энергетическом гомеостазе млекопитающих. AgRP-нейроны высвобождают 3 вида орексигенных (то есть «аппетитостимулирующих») молекул — AgRP, NPY и α-аминомасляную кислоту. На поверхности этих нейронов находится несколько связанных с G-белком Gs-рецепторов. Считается, что их активация приводит к значительному и устойчивому повышению количества потребляемой пищи. С другой стороны, некоторые исследователи показали, что у пациентов с ожирением, проходящих лечение дозированными физическими нагрузками в сочетании с низкокалорийной диетой, уровни AgRP в крови снижаются.
В 2011 году исследователи из Гарвардской медицинской школы использовали методы оптогенетики и хемогенетики для искусственного «запуска» нейронов AgRP в мозге мышей, после чего наблюдали за их поведением. Они обнаружили, что активация этих нейронов приводит к перееданию. Точно так же в статье 2020 года, опубликованной в журнале Nature Metabolism, авторы показали, что длительная повышенная активность нейронов AgRP приводит к тому, что мыши набирают вес.
В 2005 году исследователи добились избирательной экспрессии человеческого рецептора дифтерийного токсина (DTR) на нейронах AgRP у взрослых мышей и ввели дифтерийный токсин. Это привело к гибели нейронов в течение нескольких дней, в результате чего мыши переставали есть, быстро теряли вес, а некоторые даже умерли от голода.
Эти исследования стали демонстрацией того, какую значимую роль AgRP-нейроны играют в потреблении пищи и увеличении массы тела, и в течение долгого времени так считалось повсеместно. Результаты широко цитировались и повторялись, даже попали в учебники.
Новое же исследование, о котором идет речь, бросает вызов старой догме о том, что нейроны AgRP необходимы для нормального питания и регуляции массы тела. Эту работу провели в двух разных лабораториях, одна из которых находится в США, а другая – в Китае.
В первой серии экспериментов исследователи выборочно стимулировали производство рецептора дифтерийного токсина человека на поверхности нейронов AgRP в мозге взрослых мышей и вводили низкие дозы дифтерийного токсина в их мозговые желудочки. Дифтерийный токсин – это токсическое вещество, выделяемое бактериями, которое угнетает синтез белков и может убивать клетки.
«Выборочной экспрессии рецептора и инъекции токсина оказалось достаточно, чтобы убить нейроны AgRP, но это не повлияло на вес и базовый уровень питания мышей. Однако введение высоких доз дифтерийного токсина вызывало снижение массы тела и питания не только у мышей с рецепторами дифтерийного токсина, но и у мышей дикого типа и могло даже привести к смерти. Эти результаты позволяют предположить, что снижение аппетита и массы тела, наблюдаемое в предыдущих исследованиях, где предполагался точечный эффект именно для нейронов AgRP, может быть связано с неспецифической токсичностью дифтерийного токсина», — отмечают авторы.
В отдельной серии экспериментов, проведенных в Китае, исследователи пытались убить нейроны AgRP, используя другой метод. В частности, они избирательно экспрессировали ген каспазы-3, запуская апоптоз (то есть запрограммированную гибель) этих нейронов.
«Мы обнаружили, что уничтожение нейронов AgRP с помощью этого метода не снижает вес и стремление к питанию у взрослых мышей. Интересно, что хотя уничтожение нейронов AgRP не повлияло на основное питание и массу тела, оно оказало некоторое влияние на аппетит после голодания, что указывает на то, что нейроны AgRP могут играть роль в реагировании на стресс из окружающей среды. Используя два разных метода уничтожения, мы пришли к выводу, что нейроны AgRP не так уж нужны для поддержания основного аппетита и массы тела в лабораторных условиях, но могут быть более важны для питания и регулирования веса в условиях нехватки пищи».
Таким образом, результаты международного коллектива авторов бросают вызов общепринятому пониманию того, что нейроны AgRP необходимы для регуляции пищевого поведения и поддержания массы тела. Становится все более очевидным, что пищевое поведение контролируется сложными нейронными механизмами, включающими несколько ядер мозга и подгрупп нейронов. Дальнейшие исследования обеспечат всестороннее понимание нейронных механизмов, лежащих в основе регуляции питания, а также предложат новые идеи для контроля и лечения расстройств пищевого поведения.
Текст: Виктория Киричок