Биологи из Канады показали, что болезнь Альцгеймера может передаваться здоровым мышам во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, полученных от мутантных мышей, моделирующих наследственную болезнь Альцгеймера.
У мышей, перенесших трансплантацию, симптомы болезни Альцгеймера развивались быстрее, чем у мутантных. Это первое доказательство ятрогенной передачи болезни Альцгеймера во время трансплантации клеток костного мозга. Ранее описанные случаи ятрогенной передачи болезни Альцгеймера касались пациентов, которых в детстве лечили гормоном роста из гипофиза умерших людей. Статья опубликована в Stem Cell Reports.
Болезнь Альцгеймера (БА) бывает двух видов — спорадическая, которая развивается чаще всего в пожилом возрасте, и семейная (наследственная), которая развивается из-за некоторых мутаций. Причиной семейной БА может быть мутация в гене белка перенеселина (PSEN1) или в гене белка-предшественника амилоида (APP). Такая болезнь обычно манифестирует довольно рано — примерно в 44 года, а к 60 годам такие пациенты умирают от осложнений. Ранее считалось, что заразиться болезнью Альцгеймера невозможно — по крайней мере, до недавних пор таких случаев не фиксировали.
Однако не так давно у восьми человек из Великобритании диагностировали болезнь Альцгеймера, которая, по всей вероятности, передалась им еще в детстве — когда они получали инъекции гормона роста человека, полученного из гипофиза умерших людей (c-hGH). Эту процедуру проводили во второй половине 20 века — гормон роста вводили людям с генетическими нарушениями и дефицитом этого гормона. В 1985 году делать такие инъекции перестали: это произошло после смерти нескольких пациентов от болезни Крейтцфельдта — Якоба — прионного заболевания, которым они заразились от больных доноров. Посмертный анализ тканей мозга этих пациентов обнаружил в них, помимо прионов, скопления бета-амилоида. Кроме того, бета-амилоид содержали и некоторые сохранившиеся образцы c-hGH. Ученые предположили, что и у этих восьми пациентов с БА заболевание развилось вследствие медицинского вмешательства.
Ученые из Университета Британской Колумбии во главе с Уилфредом Джеффрисом (Wilfred A. Jefferies) обнаружили еще один способ ятрогенной передачи БА. Они пересаживали стволовые клетки костного мозга мышей, несущих мутантный трансген человеческого APP, здоровым мышам дикого типа (мыши WT) и мутантным мышам, клетки которых вообще не экспрессировали APP (мыши APP KO). Как и у людей, у мышей мутация в гене APP приводит к развитию болезни Альцгеймера.
Трансплантация прошла успешно: в крови мышей WT и APP KO, которым трансплантировали стволовые клетки мышей с болезнью Альцгеймера, обнаруживалось большое количество донорских лимфоцитов. Спустя шесть месяцев после трансплантации у этих мышей развились когнитивные нарушения: их память и способность к ассоциативному обучению ухудшились. То же наблюдалось и у мутантных мышей с БА, но у них симптомы начинали развиваться позже — примерно в двенадцать месяцев. Мыши APP KO, которым в качестве контроля трансплантировали стволовые клетки здоровых мышей дикого типа, не демонстрировали таких нарушений.
Молекулярный и гистологический анализы коры головного мозга мышей APP KO, которым пересадили стволовые клетки больных мышей, показали, что бета-амилоид накапливался в их мозге так же, как и в мозге мышей с болезнью Альцгеймера. Также в мозге таких мышей увеличивалась экспрессия фактора роста эндотелия сосудов a (VEGFa) и возрастало количество сосудов, а вместе с тем снижалось количество белков плотных контактов, что указывало на нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Ничего этого не было в мозге реципиентов, получивших стволовые клетки от здоровых мышей дикого типа.
Полученные результаты доказывают не только то, что болезнь Альцгеймера может передаваться ятрогенно, но и то, что бета-амилоид, происходящий не из мозга, может вызывать развитие БА. В тканях мышей APP KO не экспрессируется бета-амилоид — попасть в мозг после трансплантации донорских стволовых клеток белок мог только из крови. Вероятнее всего, все началось с развития сосудистой патологии — это привело к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера, после чего бета-амилоид проник в мозг. Авторы предположили, что источником этого бета-амилоида могли стать донорские тромбоциты: в их предшественниках, мегакариоцитах, у мышей с болезнью Альцгеймера бета-амилоид сверхпродуцируется.
Учитывая ранние сообщения о развитии болезни Альцгеймера у пациентов, получивших в детстве гормон роста из гипофиза умерших людей, не исключено, что трансплантация периферических клеток и тканей от больных доноров тоже может приводить к развитию патологии. Это, по мнению авторов, указывает на необходимость секвенировать геномы доноров клеток, тканей и органов, чтобы исключить возможность передачи этого и других заболеваний реципиентам. Однако ученые отметили, что мышиная модель семейной БА не полностью воспроизводит человеческое заболевание — и переносить результаты на людей стоит с осторожностью.
Ранее мы рассказывали о случаях двух пациентов с семейной болезнью Альцгеймера, у которых симптомы развились только к 70 годам — благодаря мутациям в других генах, связанных с патологией. Женщину защитила мутация APOE3 Крайстчерч, а мужчину — RELN-COLBOS. Несмотря на высокую амилоидную нагрузку, оба пациента долгое время были когнитивно здоровы.
Автор: Катерина Петрова