Мыши с нарушениями, схожими с болезнью Альцгеймера, воспринимают знакомую обстановку как новую, и активность нейронов новизны у них заглушает памятный след.
Исследователи подавили работу нейронов новизны, и животные вспомнили забытый контекст. Когда же у здоровых животных активировали «шумящую» нейронную сеть, те не смогли вспомнить обстановку. Результаты, опубликованные в журнале Nature Neuroscience, открывают новое направление исследования деменции и путей ее лечения
Когда мы запоминаем новую информацию, в мозге образуется памятный след, или энграмма, нейронная запись в мозге. При вспоминании нейроны энграммы активируются, а подавление их работы приводит к забыванию.
Нарушение памяти — основное проявление деменции, наиболее распространенной формой которой является болезнь Альцгеймера. Ухудшение памяти при этом заболевании связывают с повреждениями зоны CA1 гиппокампа — она необходима для формирования и извлечения памяти и играет роль индикатора новых событий. Нейроны зоны CA1 у мышиных моделей болезни Альцгеймера гиперактивны в районе амилоидных бляшек (важного маркера заболевания) — возможно, именно это и приводит к нарушению энграммы.
Ученые из Германии под руководством Мартина Фурманна (Martin Fuhrmann) из Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний исследовали энграмму контекстно-зависимой памяти в зоне CA1 гиппокампа мышей с нарушениями, схожими с болезнью Альцгеймера. Для этого следили за экспрессией немедленного раннего гена c-fos — она связана с активностью нейронов и удобна для маркировки памятных следов. У трансгенных мышей в нейронах одновременно с c-fos выделялся зеленый флуоресцентный белок — за яркостью его свечения у свободно движущихся животных ученые наблюдали сквозь стеклянное окошко в черепе с помощью двухфотонного микроскопа.
Экспрессию c-fos в одних и тех же нейронах наблюдали в течение трех этапов эксперимента. Для начала исследователи записали базовый уровень активности нейронов. Затем мышей обучили реакции страха на определенный контекст: животных помещали в экспериментальную камеру, давали ее обследовать, а затем били током. Через два дня проводили тестирование: мышей помещали либо в такую же камеру, либо другую и проверяли, помнят ли они опасный контекст и боятся ли его.
Базовый уровень экспрессией c-fos у мышей с модельной болезнью Альцгеймера и контрольных практически не отличался (хотя в районе амилоидных бляшек нейроны были более активными). Исследователи выделили две популяции нервных клеток: нейроны, экспрессия c-fos в которых оставалась на одном уровне и те, которые то усиливали, то уменьшали свою активность.
В новой камере мыши из обеих групп активно исследовали обстановку, а количество активировавшихся нейронов зоны CA1 у них совпало. Однако при тестировании мыши с моделью болезни Альцгеймера не боялись камеры, в которой их недавно били током, а экспрессия c-fos в гиппокампе была такой же, как при обследовании новой обстановки. Иначе говоря, мыши не вспомнили связанный с контекстом неприятный опыт. Контрольные же животные замирали (так мыши проявляют страх) в «опасной» камере, а новые нейроны при этом не активировались.
Исследователи проверили, сохранилась ли энграмма в гиппокампе больных животных — при тестировании искусственно возбудили нейроны, которые были активны после удара током. Такая манипуляция привела к тому, что в «опасной» камере мыши стали замирать не меньше контрольных. Значит, памятный след сохраняется в мозге больных животных, но не извлекается при попадании в тот же контекст.
Чтобы проследить за судьбой нейронов энграммы, ученые распределили все зарегистрированные клетки на 15 групп в зависимости от порядка их активации (например, клетки, которые активировались только при тестировании или же и при обучении, и на следующий день).
У мышей всех групп доля нейронов, которые были активны после обучения и реактивировались при тестировании, была невысокой (около 15 процентов). Значит, памятный след в гиппокампе сохранялся независимо от того, вспомнили ли животные контекст или нет. Однако у мышей с нарушенной памятью о контексте значительно больше была доля нейронов, которые при тестировании экспрессировали c-fos впервые. Такой же эффект обнаружили у животных, которых при тестировании помещали в другую камеру, не ассоциировавшуюся с опасностью. Значит, эта экспрессия c-fos отражала исследование новой обстановки. Больные животные воспринимали «опасную» камеру как незнакомую, и активность новых нейронов, вероятно, заглушала воспроизведение энграммы.
Чтобы проверить последнюю гипотезу, попробовали подавить активность нейронов новизны. Для этого мышей с модельной болезнью Альцгеймера сначала помещали в новую камеру и помечали клетки, которые экспрессировали c-fos при обследовании обстановки (нейроны новизны). Затем тех же животных обучали: помещали в другую камеру и били током. Через два дня мышей возвращали в «опасный» контекст, но при этом подавляли активность нейронов новизны. С контрольными (здоровыми) животными проделали то же самое, но при тестировании не подавляли, а возбуждали нейроны новизны.
Гипотеза подтвердилась — замалчивание «шумящих» нейронов новизны помогло больным животным вспомнить обстановку, и они начинали замирать. А активация нейронов новизны у здоровых животных нарушила памятный след, и те перестали бояться камеры, в которой их били.
Остается неясным, как именно нарушения, схожие с болезнью Альцгеймера, вмешиваются в баланс активности нейронных сетей. Тем не менее, исследование доказало, что памятный след не исчезает полностью, а лишь заглушается — этот вывод важен для исследования деменции и поиска путей ее лечения.
Согласно одной из теорий памяти, со временем энграмма из гиппокампа перемещается в кору головного мозга, а в гиппокампе стирается. Так происходит консолидация памяти, то есть переход из кратковременной в долговременную. Однако исследователи показали, что часть информации все-таки остается в гиппокампе — например, общий план местности в случае с пространственной памятью.
Автор: Алиса Бахарева