О различии мозга мужчины и мозга женщины говорят много и в науке, и в научпопе. В 2021 году большой обзор, казалось бы, списал тему анатомического диморфизма мозга в утиль: да, некоторые отделы мозга у мужчин больше, но если нормировать их на разницу в массе тела, то различия исчезают.
И тем не менее, поиски различий продолжаются. Новое исследование, о котором рассказывается в журнале Science, показало, что работа более трех тысяч генов в коре головного мозга отличается у мужчин и женщин. Это открытие приближает ученых к пониманию того, почему психические и неврологические заболевания поражают представителей разных полов с неодинаковой частотой.
Группа исследователей применила метод секвенирования РНК в единичных ядрах (snRNA-seq) – технологию, позволяющую «прочитать» активность генов в каждой отдельной клетке. Ученые проанализировали образцы мозговой ткани 30 посмертных доноров (15 мужчин и 15 женщин), взяв пробы из шести областей коры головного мозга. Четыре из этих зон ранее уже были известны своими различиями в объеме серого вещества между полами, а две таких различий не имели.
Результат оказался очень неожиданным. Оказалось, что экспрессия более 3000 генов «страдала» половой предвзятостью – то есть эти гены работали активнее у одного пола хотя бы в одной из изученных областей.
Логично было бы предположить, что главные отличия дают гены, расположенные на X- и Y-хромосомах. И действительно, самые крупные различия установили с ними. Однако большинство генов с половой предвзятостью оказались аутосомными, то есть находились не на половых хромосомах. Ранее считалось, что в коре мозга млекопитающих таких генов очень мало.
Особенно интересно, что более половины генов X-хромосомы в женском мозге работают с обеих копий X (хотя по правилам инактивации одна из X должна быть «выключена»). Это намного больше, чем предполагалось, и указывает на существование неизвестного прежде механизма «эскейпа» от инактивации – вероятно, специфичного именно для мозга.
Что же управляет этими различиями? Похоже, что главную роль играют половые стероидные гормоны – эстроген, прогестерон и тестостерон. Гены, активность которых повышена у женщин, содержат в своих регуляторных участках элементы, реагирующие на эстрогены или прогестерон. Гены с повышенной активностью у мужчин – «мишени» для андрогенов.
Авторы обнаружили, что в коре женщин выше экспрессия гена рецептора эстрогена α (ESR1), причем не во всех нейронах, а только в особом типе тормозных клеток (ADARB2+). Эти клетки у человека встречаются чаще, чем у мышей – еще одно напоминание, что хотя базовые принципы сходны, конкретные гены и типы клеток могут различаться у разных видов.
Новая работа дала и одно побочное открытие: количество и распределение типов клеток в мозге оказалось одинаковым у мужчин и женщин, даже в тех областях коры, которые в целом крупнее у одного пола. Значит, разница в объеме серого вещества объясняется не числом нейронов, а размером самих клеток и объемом нейропиля (отростков, дендритов, синапсов). Ранее на животных моделях показывали, что андрогены у взрослых способны увеличивать объем таким образом – например, в медиальной части миндалевидного тела у крыс на целых 50%.
Самые же выраженные различия в экспрессии генов между полами обнаружились в веретенообразной извилине (fusiform gyrus) – области, которая у мужчин в среднем крупнее, чем у женщин. Для более чем 100 аутосомных генов половая предвзятость сохранялась во всех шести изученных областях, что говорит о возможном глобальном сигнале (например, гормональном), запускающем эти изменения.
Исследователи сопоставили список «половозависимых» генов с данными полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) по психическим и нейродегенеративным заболеваниям. Оказалось, что эти гены непропорционально часто сцеплены с риском СДВГ, шизофрении, большого депрессивного расстройства, болезни Альцгеймера.
Особенно сильной оказалась связь с нарушениями нейроразвития, что соответствует известному факту: шизофрения и СДВГ чаще диагностируются у мужчин. Ученые полагают, что транскрипционные различия между полами могут модулировать эффект генетических вариантов риска, тем самым способствуя разной уязвимости.
Это исследование очередной раз подчеркивает давнюю идею того, что пол (не гендер!) – ключевая биологическая переменная, которую нельзя игнорировать. К сожалению, в доклинических исследованиях этот фактор часто упускают из виду (на что указывали обзорные работы еще в 2011 году). Теперь у ученых есть обширный ресурс – карта более 3000 генов, работающих в мозге мужчин и женщин неодинаково. Это открывает путь к поиску биомаркеров, позволяющих оценивать риск заболевания с учетом пола, а также терапевтических мишеней для лечения расстройств, по-разному протекающих у мужчин и женщин.
Авторы, однако, делают важную оговорку. Хромосомный пол (XX или XY) – это не то же самое, что гендер. Исследование не дает информации о том, как социальный опыт, воспитание или восприятие себя влияют на экспрессию генов в мозге. Чтобы отделить биологию от социализации, потребуются будущие работы, например, анализ мозга плодов до рождения или изучение детей по мере взросления и полового созревания. Еще одно ограничение – достаточно маленькая выборка доноров (всего 30 человек).
Тем не менее, исследователи полагают, что их работа создает фундамент для «персонализированной» медицины, учитывающей пол пациента. А это давно назревшая необходимость в неврологии и психиатрии.
Текст: Алексей Паевский