Что общего между лекарствами против депрессии, шизофрении и эпилепсии? Часть из них воздействуют на один и тот же рецептор — NMDA-рецептор.
Очевидно, что важно знать, как выглядит эта мишень – и вот, в мартовском выпуске Science от 2017 года было опубликовано трёхмерное строение этого рецептора.
Контекст
NMDA-рецепторы – сложные по строению. Они состоят из четырёх субъединиц – четырех белков, которые для того, чтобы выполнять свою функцию, должны организоваться строго определённым образом. Они формируют канал в постсинаптической мембране, который открывается, когда с рецептором связывается одновременно целых две молекулы — глутамат и глицин. После связывания через открытый канал в дендрит проходят ионы натрия и кальция, что приводит к активации нейрона.
Поскольку NMDA-рецептор огромен по размеру (более 500 кДа), его структура была получена с помощью криоэлектронной микроскопии, методе, когда очищенные белки не кристаллизуют, а просто замораживают на рабочей поверхности и делают их «фотографии» под электронным микроскопом. NMDA-рецептор состоит из двух одинаковых субъединиц и двух разных. Обработка «фотографий» показала, что эти субъединицы расположены ассиметрично. При этом, глицин и глутамат связываются не со всеми четырьмя субъединицами: глицин связывается с двумя одинаковыми субъединицами, а глутамат – только с одной. Но их связывание приводит к изменению трёхмерной структуры всех четырех субъединиц и соответственно открытию канала.
Знание структуры NMDA рецептора поможет подобрать молекулы-ключи, которые смогут его открывать и закрывать канал в определенных контекстах. А это именно то, что требуется для эффективного лекарства и против эпилепсии, и против депрессии, и против шизофрении.
Текст: Даша Овсянникова