Новые клетки не всегда остаются на всю жизнь там, где они появились. Бывает, что ещё не вполне зрелая, не вполне дифференцированная клетка покидает скопление своих стволовых предков и отправляется в более-менее долгую миграцию.
Достигнув места назначения, она становится полностью специализированной клеткой, предназначенной для определённой работы. Очевидный пример – иммунные клетки, которые обучаются своей специальности вдали от очагов кроветворных стволовых клеток костного мозга. Но, может, интенсивнее всего движение клеток идёт не во взрослом организме, а у зародыша с его формирующимися с нуля тканями, органами и частями тела. Одна из самых знаменитых эмбриональных клеточных миграций происходит при формировании коры полушарий. Нейроны в ней уложены несколькими слоями, которые образуются изнутри наружу, то есть от самого нижнего к самому верхнему. При этом источник новых клеток остаётся на глубине, под самым нижним слоем. Нейроны каждого нового верхнего слоя должны буквально продираться сквозь нижних соседей.
Вообще клетки довольно эластичны, могут сжиматься и растягиваться, но у каждой клетки есть ядро с ДНК. Клетки-предшественники нейронов мигрируют сквозь плотную сеть нейронных цепочек и вспомогательных клеток нервной ткани, и идти им приходится через настолько узкие места, что деформируется даже клеточное ядро. Из-за деформаций ядра должна рваться ДНК, которая молекулярными скрепками прикреплена изнутри к ядерной мембране. Недавно в Nature была опубликована статья, в которой описывается, что происходит с ДНК мигрирующих мышиных нейронов в развивающейся коре полушарий. Разрывы в ДНК привлекают специфический белок, и если его пометить флуоресцентной меткой, то потом в микроскоп можно увидеть, где и когда появляются эти разрывы. Они появлялись как раз тогда, когда предшественники нейронов активно мигрировали, и там, где во время миграции им было особенно тесно.
При этом повреждения возникали не просто из-за деформации ядра. Когда клетка чувствовала сильный механический стресс, в ней активировалась одна из топоизомераз. Эти ферменты рвут одну или две цепи ДНК, когда та становится слишком скрученной. ДНК, как мы знаем, двойная спираль, и чтобы считать с неё информацию, её нужно раскрутить – раскрутить в том месте, которое нужно прочесть, чтобы к нему получили доступ специальные белки. Но если спираль раскручивать в одном месте, она начнёт тем сильнее скручиваться рядом. В двуспиральной молекуле возникает механическое напряжение, которое нужно как-то сбросить. Топоизомеразы делают одно- или двуцепочечные разрывы, которые потом сами же сшивают обратно. Иначе говоря, с помощью топоизомераз клетка наносит собственной ДНК управляемый и обратимый вред, чтобы избежать бо́льших проблем.
Экспериментируя с мигрирующими предшественниками нейронов, которые ползли сквозь искусственные тесные поры, исследователи убедились, что при сжатии клеток и ядер одна из топоизомераз активно режет ДНК, но не спешит её заделывать – сшивание разрывов происходит позже, когда клетка проходит тесные места и механический стресс исчезает. При этом разрывов почти не появляется в последовательностях, кодирующих белки, и в регуляторных последовательностях, от которых зависит работа генов. Разрывы, даже управляемые, – это всегда риск, и наиболее важные участки генома клетка старается в данном случае не трогать (хотя пока неясно, работает ли тут некий активный защитный механизм, направляющий топоизомеразу в другие места, или же генные и регуляторные зоны защищены просто в силу особенностей пространственной организации генома в ядре). Ну а когда клетки прибывают на своё постоянное место, где им предстоит всё оставшееся время жить и работать, миграционные разрывы в ДНК полностью исчезают.
Зрелые нейроны тоже, бывает, специально рвут свою ДНК – когда им нужно что-то запомнить. Для памяти нужны новые межнейронные связи-синапсы, а гены, которые стимулируют формирование новых синапсов, активируются при двойных разрывах в ДНК. Впрочем, насколько эти разрывы действительно помогают памяти, пока не вполне ясно.
Автор: Кирилл Стасевич