Болезнь Альцгеймера имеет сложный и не до конца изученный патогенез. Одним из вариантов патогенеза считается взаимодействие избыточного количества глутамата с так называемым «комплексом смерти», образующимся при взаимодействии NMDA-рецептора и TRPM4.
Этот комплекс обнаружила исследовательская группа из Гейдельбергского университета и опубликовала статью о нем в Molecular Psychiatry. При взаимодействии «комплекса смерти» со специально синтезированным веществом FP802 происходит разрушение комплекса, и дегенерация нейронов приостанавливается. Избирательное взаимодействие комплекса с FP802 открывает новые терапевтические стратегии, которые могут изменить подход к лечению болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся снижением когнитивных функций и дегенерацией нейронов. Несмотря на большой вклад в изучение данного заболевания, до сих пор неизвестен точный патогенез БА. Одним из «виновников» БА становится глутамат, а точнее – его избыточное количество. Избыток глутамата образуется вследствие нарушения экспрессии переносчика глутамата 1 (GLT-1), повреждения β-амилоидом других переносчиков глутамата и несинаптического высвобождения глутамата из глиальных клеток. Это приводит к накоплению глутамата во внесинаптических областях и чрезмерному взаимодействию с рецепторами.
N-метил-D-аспартатные рецепторы (NMDA-рецепторы) выполняют в мозге две диаметрально противоположные функции, становясь основными посредниками нейротоксичности глутамата с одной стороны и активаторами адаптивных процессов в нервной системе (консолидация памяти и формирование нейропротекторного барьера) с другой. Такая разница функций обусловлена расположением NMDA-рецепторов как внутри синапсов (их активация приводит к запуску нейропластических процессов), так и вне синапсов (их активация приводит к нейродегенерации).
Исследователи обнаружили так называемый «комплекс смерти», состоящий из NMDA-рецептора и члена 4 подсемейства катионных каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRPM4). Взаимодействие этого комплекса с избытком глутамата приводит к митохондриальной дисфункции, структурной дезинтеграции (т. е. потери у нейронов синапсов и дендритной структуры) и нарушению регуляции транскрипции, в частности отключения цАМФ-зависимого элемента-связывающего белка (CREB) – признакам развития БА.
В недавних исследованиях обнаружились так называемые ингибиторы интерфейса TwinF. Ингибиторы интерфейса TwinF разрушают «комплекс смерти» и выводят токсины из внесинаптических NMDA-рецепторов, сохраняя при этом функции синаптических NMDA-рецепторов.
Эксперимент проводился на специальной линии мышей с пятикратной мутацией гена FAD (5хFAD), которым давали растворенное в воде соединение ингибитора интерфейса TwinF – FP802 в разных дозах. В ходе исследования мыши выполняли различные когнитивные тесты, а затем ученые извлекали участки гиппокампа мышей для иммуногистохимического анализа и электронной микроскопии. Удалось обнаружить, что лечение препаратом FP802 в низких и высоких дозах снизило образование «комплекса смерти», улучшило показатели памяти, способствовало снижению числа амилоидных бляшек, сохранило дендритную структуру нейронов, а также оказало протективное действие на митохондрии в гиппокампе.
В ходе предыдущих исследований команда смогла продемонстрировать сопоставимый нейропротекторный эффект ингибитора интерфейса TwinF FP802 на моделях заболеваний, связанных с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), при котором также играет роль комплекс NMDA-рецептор/TRPM4.
Исследователи считают, что в новом ингибиторе они обнаружили потенциально широко применимый фармакологический принцип, который может замедлить или даже остановить развитие БА и БАС. Однако доклинического применения еще далеко.
Текст: Надежда Сафронова