Большое депрессивное расстройство (БДР) характеризуется подавленным настроением и потерей интереса к жизни. Оно не только создает трудности в учебе и профессиональной деятельности, но и становится основной причиной самоубийств, во всяком случае в Южной Корее.
В настоящее время не существует объективных биологических маркеров, которые можно было бы использовать для диагностики или лечения. Сочетание таких методов, как секвенирование РНК лейкоцитов, протеомного анализа плазмы и моделей органоидов головного мозга предлагает новый подход к пониманию патофизиологии психических расстройств и новые терапевтические возможности, чему посвящена статья, опубликованная в журнале Advanced Science.
По данным статистики за 2019 год психическими расстройствами страдают 907,1 миллиона человек, а дистимией (расстройство настроения) – 279,6 миллиона человек (28,8%), подавляющее число из которых – женщины. Депрессия, особенно у молодых женщин, часто проявляется нетипичными симптомами (гиперсомния, переедание, изменчивость настроения и т. д.), что повышает риск поздней диагностики биполярного расстройства. Кроме того, примерно у 40 % пациентов наблюдается резистентная к лечению депрессия, при которой не помогают различные антидепрессанты.
Исследователи из Корейского передового института науки и технологий (KAIST) обнаружили, что депрессия – это не просто проблема головного мозга и нарушений нейрохимических процессов в нем, но и нарушения в общей иммунной реакции организма.
В качестве исследуемых выбрали жителей Южной Кореи с диагнозом «большое депрессивное расстройство» (БДР) с атипичными проявлениями, сопровождающимися психотическими симптомами, в частности бредом отношения. В контрольную группу вошли люди без психиатрических заболеваний.
У участников исследования взяли образцы крови, выделили лейкоциты для одноклеточного транскриптомного анализа и провели протеомный анализ плазмы. Кроме того, измерили уровни маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (С-РБ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Некоторые участники исследования предоставили образцы крови, которые использовались для секвенирования микроРНК лейкоцитов и получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для создания органоидов мозга.
При анализе крови у пациентов с БДР обнаружено увеличенное содержание миелодных клеток (нейтрофилов и моноцитов) и сниженное содержание клеток лимфоцитарного ряда (Т (CD4+) — и В-лимфоциты) в периферической крови, что свидетельствует о смещении в сторону активации врожденного (миелоидные клетки) иммунитета и снижением активности адаптивного (лимфоциты).
Истощение лимфоцитов и увеличение количества клеток миелоидного происхождения отражает провоспалительное состояние и связанную со стрессом реактивность иммунитета. По результатам геномного анализа у пациентов с БДР оказалась усиленной экспрессия генов, ответственных за выработку и созревание нейтрофилов и моноцитов, а экспрессия генов В-клеток была снижена.
В экспериментах с органоидами головного мозга органоиды, культивированные из крови пациентов, к 60-му дню росли медленнее, чем органоиды здоровых людей из контрольной группы. Транскриптомный анализ выявил изменения в процессе превращения незрелых нервных стволовых клеток в зрелые нейроны – сокращение количества клеток-предшественников нейронов наряду со смещением в сторону глиальных популяций, что указывает на неправильную спецификацию линии или преждевременную дифференцировку. В исследовании также использовался дексаметазон (кортикостероид, активирующий гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось – анатомический субстрат стресса), что привело к более выраженным изменениям в транскрипции у пациентов. Этот факт указывает на повышенную уязвимость мозга к стрессу.
При протеомном анализе плазмы, лейкоцитов и органоидов мозга были выявлены изменения в белках DCLK3 и CALY, участвующих в нейрональной передаче, иммунной регуляции и активации комплемента. DCLK3, нейроспецифическая киназа, преимущественно экспрессируется в полосатом теле и гиппокампе, участвует в выживании нейронов и стрессовых реакциях, а также связана с развитием шизофрении, биполярным расстройством и БДР. В исследовании уровень DCLK3 был повышен в плазме пациентов с БДР, а его экспрессия в органоидах головного мозга, полученных от пациентов, динамически изменялась после воздействия дексаметазона, что указывает на потенциальную компенсаторную реакцию на клеточный стресс.
CALY, обогащенный нейронами трансмембранный белок, участвует в эндоцитозе и дофаминергической передаче сигналов, регулирует трафик аксонов и динамику D1-рецептора. Нарушение регуляции CALY было связано с СДВГ и шизофренией. В исследовании уровень CALY повышен в плазме, но его регуляция снижена в органоидах мозга, что предполагает специфические для нервной системы изменения синаптической и дофаминергической сигнализации. Эти противоположные результаты между периферическим и центральным отделами могут отражать различные компенсаторные реакции, связанные с патофизиологией БДР.
Последовательные изменения в DCLK3 и CALY в плазме, лейкоцитах и органоидах головного мозга подтверждают их потенциал в качестве транскомпартентных биомаркеров уязвимости к стрессу.
В этом исследовании авторы объединили клинические данные, результаты одноклеточного анализа, протеомики и органоидов мозга, чтобы продемонстрировать, что «дисбаланс иммунной и нервной систем» становится основным механизмом развития БДР, сопровождающегося атипичными и психотическими симптомами. Таким образом, эта работа может стать толчком к разработке новых терапевтических стратегий и поиску биомаркеров, связанных с иммунитетом и метаболизмом, которые выходят за рамки традиционного подхода, ориентированного на лекарственные препараты.
Текст: Надежда Сафронова