После открытия бокового амиотрофического склероза (БАС, или ALS) в 1896 году ученые неоднократно пытались понять причины его возникновения.
На данный момент считается, что у этого заболевания есть две непосредственные причины: случайные мутации, возникшие в любой период жизни, и унаследованные гены. Международная группа ученых открыла патологические варианты гена SPTLC1, нарушающие синтез липидов нервной ткани, что приводит к дебюту БАС в детском возрасте. Более детально об открытии можно узнать из статьи в журнале Nature Medicine.
Как выяснили ученые, часть вариантов SPTLC1 наследуется по доминантному типу от родителей, а другая часть получается в результате рандомного изменения генома ребенка. Помимо открытия нового вида БАС исследователи при помощи генетики смогли поменять работу патологического SPTLC1 и снизить уровень липидов, что, вероятно, станет новой мишенью терапии БАС в будущем.
Боковой амиотрофический склероз (БАС, англ. ALS) — это неуклонно прогрессирующее заболевание, характеризующееся гибелью (дегенерацией) моторных нейронов, что приводит к нарушению движения и атрофии мышц. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин, а возрастной диапазон — от 20 до 80 лет. Скорость его прогрессирования прямо пропорциональна возрасту. Наличие случайной генетической мутации также увеличивает скорость развития тяжелых симптомов.
Международная группа ученых из Национальных институтов здравоохранения США и некоторых других стран исследовала 11 детей из семи неродственных семей на предмет причины возникновения у них БАС в детском возрасте. Этот тип БАС, с одной стороны, похож на обычную для детской неврологии наследственную спастическую параплегию.
Она характеризуется спазмами мышц нижних конечностей из-за отмирания нейронов в моторной коре больших полушарий. С другой стороны, у детей возникают подергивания (фасцикуляции) мышц языка и конечностей. Они свидетельствуют о потере двигательных нейронов уже на уровне спинного мозга. Другие критерии, характерные только для БАС, также подходили для этой группы пациентов. Таким образом, специалисты установили клинические критерии постановки бокового амиотрофического склероза с дебютом в детском возрасте.
Далее эти семьи исследовались генетиками на предмет поиска дефектных генов, которые и привели к нейродегенерации. Этими генами оказались четыре «мутанта» SPTLC1. В норме SPTLC1 запускает биосинтез сфинголипидов (строительной материи) нервной ткани, которые защищают поверхность клетки от вредных факторов окружающей среды. При мутации этот ген увеличивает выработку вышеназванных жиров, увеличивает количество нейротоксических метаболитов, что приводит к гибели моторных нейронов в головном и спинном мозге и дебюту БАС.
Учитывая, что аномально высокое содержание сфинголипидов в спинномозговой жидкости оказалось связано с тяжестью и течением заболевания у этой небольшой группы пациентов, нельзя исключить, что именно сфинголипиды в будущем станут биомаркерами болезни для разных типов БАС.
Примечательно то, что в некоторых семьях у отцов также присутствовал патологический SPTLC1, но приводил он к изолированному поражению периферических нервов, а не к БАС. В других семьях у родителей этот ген-мутант не был обнаружен, что подтверждает случайное изменение гена у ребенка в постнатальном периоде. Как и при классической форме БАС, дети с наследственным характером заболевания имели более медленный темп развития болезни и менее инвалидизирующие симптомы, чем дети со случайной мутацией.
Кроме открытия взаимосвязи между работой гена SPTLC1, гиперпроизводством сфинголипидов и ранним дебютом БАС, специалисты также смогли «выключить» патологический ген, активируя вторую аллель с нормальным набором аминокислот, что привело к нормализации количества сфинголипидов.
Ранее при лечении наследственной сенсорной и вегетативной нейропатии 1-го типа и макулярной телеангиэктазии 2-го типа, которые также появляются при повреждении SPTLC1, но по другому пути, использовали серин. В случае с БАС серин только увеличит синтез сфинголипидов и усилит нейродегенерацию, поэтому применять его не нужно.
Исходя из течения этой формы БАС, можно предположить модель клеточного метаболизма и в остальных его типах, а, главное, создать новые мишени для генетической терапии нейродегенерации.
Текст: Марина Калинкина