Нейромолекулы: галоперидол

Этому веществу суждено было стать настоящим символом психиатрии. «Витамин Г», «галочка», «галик», «Галина Петровна» — каких только названий не придумывали для него врачи и пациенты. Принеся спасение десяткам тысяч больных, он успел, тем не менее, побывать орудием карательной психиатрии, а его упоминание в интернет-фольклоре и шутках давно уже стало обыденностью. Герой нашего сегодняшнего рассказа — галоперидол.

галоперидол

Как мы помним, открытие хлорпромазина совершило настоящую революцию в психиатрии. Но не ему судьба уготовила стать самым известным и эффективным нейролептиком.

«Другой» анальгетик

Отец-первооткрыватель галоперидола, Пол Янссен (да-да, отец-основатель мирового гиганта Janssen Pharmaceutica) – пожалуй, ярчайшая фигура в мире фармацевтики середины XX столетия и, наверное, самый известный в науке бельгиец. Этот легендарный химик и талантливый предприниматель в 1953-м году организовал свою лабораторию в ангаре, который арендовал у отца [1]. Его команда состояла всего лишь из пяти человек, старшему из которых было 27 лет [2]. Сам Пол к этому моменту имел лишь степень бакалавра, но научное чутьё и феноменальная работоспособность (в эти годы он работал без выходных и не покидал стен лаборатории с 6 утра до полуночи) сделали своё дело. За первые три года работы его лаборатория синтезировала и испытала 800 различных соединений, восемь из которых в конце концов нашли своё применение в медицине! [1] Непревзойдённый результат.

К моменту открытия галоперидола Янссен уже руководил группой из 50 сотрудников. Получение и вывод на рынок несколькими годами ранее мощного опиоидного анальгетика декстроморамида принесло ему заслуженную репутацию и обширные научные связи. Беседа с профессором Арнольдом Беккетом навела Янссена на мысль о создании нового мощного анальгетика через химическую модификацию меперидина (более известного как петидин) — опиода, по своей обезболивающей способности примерно в 10 раз более слабого, чем морфин [3,4]. Последовательное удлинение боковой цепи молекулы меперидина привело к синтезу целой серии бутерофенонов. 44-й из них синтезировал 11 февраля 1958 химик Берт Германс. Этот вариант получил название R 1625 и практически сразу отправился тестироваться на мышах.

Петидин

Для того, чтобы максимально удешевить процесс, Янссен оценивал весь спектр действия вещества в двух простых тестах. В первом из них мышам, получившим дозу препарата, измеряли диаметр зрачка. Это давало представление о холинергической активности соединения. Затем мышь помещали на пластину, нагретую до 55°С, и считали, как часто она облизывает лапки, оценивая обезболивающее и нейролептическое действие вещества. После введения R1625 в дозе 10 мг/кг диаметр зрачка мыши никак не изменился. Но когда её посадили на горячую тарелку, ей оказалось просто всё равно. Учёные – народ терпеливый, но даже их настойчивости хватило лишь на 3 часа ожидания, за которые невозмутимая мышь так и не подала никаких признаков неудовольствия, хотя нормальное животное в такой ситуации облизывало свои лапки каждые 30 секунд! [3]

Формула галоперидола

Несмотря на интригующий результат, первое испытание полученного вещества на людях трудно назвать успешным. Через пять недель после синтеза R1625 в дозе 2 мг был введён нескольким алкоголикам, страдающим тяжелейшей формой белой горячки. Как ни странно, доктору не удалось заметить никакого эффекта, кроме кратковременного снижения давления. Однако, испытания продолжились, и все последующие применения препарата закончились полным успехом. Новое вещество исправно успокаивало буйных, рассеивало галлюцинации и подавляло психомоторное возбуждение. Уже через год оно получило своё общепринятое название – галоперидол – и начало своё триумфальное шествие по психотерапевтическим клиникам мира. [3]

Памятник Полу Янссену

Стали “психонавтом”? Галоперидол поможет!

В чём же секрет столь успешного действия этого препарата? Как и большинство психоактивных препаратов, галоперидол действует на белки-рецепторы, сидящие на поверхности нервных клеток и отвечающие за передачу между ними нервных импульсов. Подробности их работы увлекательно разбирались нами в предыдущих статьях. Галоперидол имеет высокое сродство к дофаминовым рецепторам в качестве антагониста, то есть, переводя с научного языка на человеческий, он отлично связывается с ними и при этом подавляет их активность [5] . Как мы уже писали, дофаминовые рецепторы различных типов – ключевой компонент системы, регулирующей двигательную активность, а так же контроль эмоций. Тут самое время вспомнить дофаминовую гипотезу развития шизофрения. Согласно ей, основная причина шизофрении – нарушение обмена дофамина, в частности, избыточная активация дофаминовых рецепторов D2–типа. Эта дофаминовая гипотеза хорошо подкрепляется живительным действием галоперидола на самых сложных пациентов с этим диагнозом.

Дофаминовый рецептор D2–типа

В более высоких дозах галоперидол начинает блокировать серотониновые рецепторы. [6] Эти рецепторы находятся на нейронах голубого пятна и префронтальной коры, регулирующих процессы мышления. Именно их чрезмерная активация приводит к изменению восприятия и галлюцинациям. Все эти симптомы характерны для некоторых расстройств, а так же вызываются психоделиками вроде ЛСД или DMT. Так, снижая активность серотониновых рецепторов, галоперидол помогает врачам неотложки возвращать к реальности психонавтов, заблудившихся в собственном сознании.

По своему действию галоперидол оказался очень близок к открытому за несколько лет до него хлорпромазину. Однако, по некоторым параметрам он вчистую выигрывал у «старшего брата». Так, в отличие от хлорпромазина, галоперидол начинал действовать уже через считанные минуты после введения, поэтому он идеально подходил для снятия острых психозов, а побочные эффекты оказались менее выраженными. Да и действующая доза у галоперидола в 10 раз ниже. [7]

Для тех, кому «пожирнее»

Ещё одним важным шагом по возвращению «гостей» психиатрических клиник к нормальной жизни стало появление долго действующей, пролонгированной формы препарата – галоперидола деканоата. Ежедневные инъекции больше не привязывали пациентов к медицинским стационарам. Благодаря новой формуле появилась возможность делать всего лишь одну инъекцию препарата в месяц. В отличие от обычного галоперидола, «долгоиграющий» вводится не в составе водного раствора, а в масле. Таким образом, в молекуле появляется дополнительный остаток жирной кислоты, присоединяющийся к ней сложноэфирной связью. Этот жирный хвост подобно якорю удерживает молекулы в составе масляной капли. Сложноэфирная связь между молекулой галоперидола и её якорем медленно разрушается водой (гидролизуется), постепенно высвобождая препарат в кровь. [8]

Препарат «зашагал» по планете почти 60 лет назад. Несмотря на преклонный возраст, в новом веке он до сих пор не превратился в анахронизм и остаётся одним из самых эффективных и востребованных психиатрами препаратов.

Текст: Дмитрий Лебедев, ИБХ РАН

Литература:

  1. https://en.wikipedia.org/wiki/Paul_Janssen
  2. Великие лекарства. В борьбе за жизнь. Изд-во Альпина нон-фикшн, 2015 г.
  3. Granger, B., & Albu, S. (2005). The haloperidol story. Annals of Clinical Psychiatry, 17(3), 137-140.
  4. https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%B4%D0%B8%D0%BD
  5. Schotte, A., Janssen, P. F. M., Megens, A. A. H. P., & Leysen, J. E. (1993). Occupancy of central neurotransmitter receptors by risperidone, clozapine and haloperidol, measured ex vivo by quantitative autoradiography. Brain research, 631(2), 191-202.
  6. Kroeze, W. K., Hufeisen, S. J., Popadak, B. A., Renock, S. M., Steinberg, S., Ernsberger, P., … & Roth, B. L. (2003). H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology, 28(3), 519-526.
  7. Singh, M. M., & Kay, S. R. (1975). A comparative study of haloperidol and chlorpromazine in terms of clinical effects and therapeutic reversal with benztropine in schizophrenia. Theoretical implications for potency differences among neuroleptics. Psychopharmacologia, 43(2), 103-113.
  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Haloperidol

Ссылка на источник