Ученые показали, что существует общий отбор внутри хозяина SARS-CoV-2, который действует на бессмысленные и, возможно, синонимичные мутации. Это имеет значение для методов оценки скорости изменений вируса.
Предыдущие работы предполагали, что возбудитель Covid-19 меняется примерно раз в две недели. Но новое исследование генетиков из Центра эволюции Милнера при Университете Бата (Великобритания) и Эдинбургского университета (Шотландия) показало: более ранние оценки не учитывали многие мутации, которые произошли, но их так и не идентифицировали при помощи секвенирования.
Обычно в контексте естественного отбора мы думаем о мутациях, которые имеют преимущество и поэтому быстро распространяются — например, как британский и дельта-штаммы. Это известно как положительный, или дарвиновский отбор. В популяциях он повышает число особей, обладающих полезными признаками, и увеличивает жизнеспособность вида в целом. Но у вирусов большинство изменений вредны и снижают его шансы на выживание — это очищающий, или отрицательный отбор. Такие мутации не живут достаточно долго, чтобы их можно было секвенировать, поэтому зачастую не попадают в расчеты скорости изменений патогена.
«Исходя из анализа близкородственных вирусов, у SARS-CoV-2 соотношение Ka / Ks (Ka — частота несинонимичных замен, Ks — синонимичных; обе вычисляются с коррекцией на множественные замены.) оценивали как 1,008, что свидетельствует об отсутствии естественного отбора на уровне отдельного хозяина. Но мы нашли большее количество замен отдельных нуклеотидов в четырехкратно вырожденных сайтах, чем где-либо еще. То есть частота мутаций по крайней мере на 49-67% выше, чем можно было считать на основе скорости появления вариантов в отобранных геномах. Учитывая высокий показатель соотношения Ka / Ks, можно предположить, что большая часть такого отбора внутри хозяина — очистка от бессмысленных мутаций. Тем не менее, по нашим оценкам, отбор против бессмысленных мутаций составляет лишь 10% всех «пропущенных» мутаций», — пишут авторы исследования, опубликованного в журнале Genome Biology and Evolution.
Таким образом, с учетом пропущенных мутаций вирус меняется почти раз в неделю — значительно выше, чем считалось. На основе этого ученые допускают, что если человек болеет Covid-19 дольше нескольких недель, то SARS-CoV-2 может развиваться внутри него, потенциально приводя к появлению новых вариантов.
«Альфа-штамм (британский) считается результатом эволюции вируса внутри человека, который не смог избавиться от инфекции. Но, поскольку большинство людей выздоравливают до того, как SARS-CoV-2 изменится, вероятность развития новой мутации у одного пациента обычно не так высока. Однако наши новые оценки указывают, что у людей с продолжительной болезнью есть больший риск эволюции вируса, чем предполагалось», — добавили ученые.
Им также удалось выяснить, почему происходил отрицательный отбор: по большей части он вызван предсказуемыми причинами. К примеру, мутации укорачивали гены или заставляли S-белок плохо функционировать. Но с положительным отбором все было иначе.
«Белки, которые производит вирус, состоят из аминокислот. Как и наши гены, гены вируса имеют инструкции о том, какие аминокислоты склеивать вместе и в каком порядке. Как оказалось, отбор благоприятствовал мутациям, в которых использовались более стабильные аминокислоты. Это означало, что их не нужно производить так часто, а для поддержания запасов требуется меньше энергии. <…> Вирус находится под сильным селективным давлением, который заставляет его быстро реплицироваться, поэтому ему выгоднее использование аминокислот с более длительным “сроком хранения”», — подытожил ведущий автор работы доктор Атауальпа Кастильо Моралес.
Автор: Мария Азарова