Онкогенность кишечной палочки зависит от её способности пробираться вплотную к клеткам кишечника.
Когда мы говорим о мутациях в ДНК, то среди виновников обычно называем ультрафиолет, или ионизирующее излучение, или вещества-канцерогены, или собственный клеточный аппарат для удвоения (репликации) ДНК – известно, что белки репликации работают не со стопроцентной точностью. Но это не единственные причины мутаций. Они могут возникнуть, например, из-за обычной кишечной палочки, самой многочисленной и хорошо изученной бактерии из тех, что живут в кишечнике.
Некоторые её штаммы выделяют вещество под названием колибактин – особый пептид, который сшивает азотистые основания в цепях ДНК. Азотистые основания (генетические буквы) обычно держатся друг за друга водородными связями: основание аденин в одной цепи образует водородные связи с основанием тимином в другой цепи, а основание гуанин – с основанием цитозином. В результате двуцепочечная молекула ДНК получается достаточно стабильной, чтобы её цепи сами не расходились, хотя специальные белки, которые работают с генетической информацией, вполне могут их разделить. Колибактин же соединяет основания между обеими цепями ковалентной связью, разорвать которую так просто не выйдет, и даже если связь разорвётся, то ДНК в этом месте не всегда восстанавливается правильно – иными словами, появляются мутации.
Колибактиновые штаммы кишечной палочки с большей частотой встречаются у людей со злокачественными опухолями толстого кишечника, или у тех, у кого опухоль вот-вот появится. В то же время не все такие штаммы одинаково опасны. Так, один из них вообще используют как пробиотик, и повреждений в ДНК из-за него появляется намного меньше, чем в случае с другими штаммами, хотя колибактина он выделяет столько же. Сотрудники Гентского университета вместе с коллегами из других научных центров Бельгии, США и Великобритании пишут в Nature о том, от чего зависит онкогенность колибактиновых кишечных палочек. Исследователи обратили внимание, что пробиотический (безопасный) штамм и другой штамм с колибактином, который явно связан с опухолями, отличаются определённым белком. Это белок из класса адгезинов, от которых зависит взаимодействие бактерии с субстратом, в том числе и с клетками хозяина. У двух штаммов он отличался всего тремя аминокислотами, но в результате бактерии вели себя очень по-разному.
Кишечный эпителий покрыт слоем сложной слизи, которая защищает его от разных неприятностей, в том числе от бактерий. Любым бактериям, даже симбиотическим, лучше не контактировать напрямую с клетками кишечника, и пробиотический штамм кишечной палочки не контактирует – эти бактерии остаются в слизистом слое. А вот онкогенный штамм в экспериментах с мышами проникал прямо к клеткам и даже глубже, внутрь самой ткани. Как следствие, в мышиных клетках появлялось намного больше мутаций, и вероятность опухоли у них значительно повышалась. Исследователи также показали, что дело именно в альтернативных версиях адгезионного белка: его ген пересаживали от опасного штамма к безопасному и наоборот, после чего прежде безопасный штамм начинал вести себя как опасный, а опасный – как безопасный.
Очевидно, что если подействовать на адгезионный белок каким-нибудь лекарством, которое будет его отключать, то онкогенный штамм не сможет добраться до клеток кишечника. Такое лекарство есть, оно нацелено именно на этот белок, и в настоящий момент его проверяют в клинических испытаниях. На мышах оно сработало ожидаемым образом: колибактиновые бактерии онкогенного штамма не могли проникнуть к клеткам, и у мышей намного реже появлялись кишечные опухоли. Возможно, что это лекарство стоит клинически проверить на предмет того, как оно предотвращает рак толстой кишки. Но тут одновременно стоило бы изучить поведение разных колибактиновых штаммов в человеческом кишечнике.
Исследователи заметили, что даже у мышей онкогенность кишечной палочки зависела от присутствия других бактерий; сама по себе она спровоцировать опухоль практически не могла. Микрофлора у мышей и у людей разная, и у человека опасные штаммы кишечной палочки, скорее всего, будут сотрудничать с другими помощниками. Нельзя исключать, что ген адгезионного белка, который позволяет бактериям пробираться к кишечным клеткам, есть и у других кишечных микробов (тем более, что бактерии могут обмениваться генетической информацией благодаря горизонтальному переносу генов), а в их взаимодействии со слизистой кишечника и с его клетками могут быть свои особенности. Наконец, подавляя работу адгезионного белка, хорошо бы делать это так, чтобы не навредить полезным симбиотическим штаммам.
Автор: Кирилл Стасевич