Французские ученые выяснили, что человеческий фермент HSD17B11 превращает химические вещества, которые выделяют морские губки и их синтетические аналоги, в токсичные соединения, уничтожающие клетки. Результаты исследования станут основой для создания новых противораковых и противоинфекционных препаратов.
Ученые из Тулузского университета (Франция) выяснили, что человеческий фермент превращает химические вещества, которые выделяют морские губки, и их синтетические производные в соединения, убивающие клетки. Результаты исследования, опубликованного в журнале eLife, лягут в основу новых противораковых препаратов и лекарств от бактериальных инфекций.
Соединения, которые вырабатывают морские губки, привлекли внимание фармацевтических компаний еще в 1950-х. Тогда ученые обнаружили, что одно из таких веществ эффективно для лечения одного из видов рака крови. Затем соединения активно исследовали в качестве потенциальной противораковой терапии. Однако до сих пор не было известно, как именно они разрушают живые клетки.
Эти соединения, получившие название «липидные алкинилкарбинолы», обладают уникальной структурой, сочетающей свойства спирта и ацетилена на липидном острове. Чтобы узнать больше о механизмах действия этих веществ, ученые исследовали их наиболее эффективные синтетические производные — диалкинилкарбинолы, которые в тысячу раз активнее природных аналогов.
Исследователи проанализировали клетки человека на наличие мутаций, делающих их устойчивыми к действию диалкинилкарбинолов. Так авторы обнаружили мутации в гене, связанном с ферментом HSD17B11. Последовавшая за этим открытием серия экспериментов показала, что HSD17B11 превращает диалкинилкарбинолы в активную форму, которая затем связывается с ферментами, удаляющими из клетки дефектные белки. Из-за этого в ней начинают накапливаться испорченные белки, и клетка погибает.
Потом ученые проверили способность диалкинилкарбинолов, активированных HSD17B11, убивать клетки 15 различных типов рака. Оказалось, соединения наиболее эффективны против клеток редкого типа детского рака костей — остеосаркомы. Причем раковые клетки, лишенные HSD17B11, выживали после обработки диалкинилкарбинолами.
HSD17B11 относится к обширному семейству ферментов короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз (SDR), которое включает более 500 тысяч белков, обнаруживаемых у всех живых организмов. Морские губки выделяют алкинилкарбинолы для защиты от хищников, взаимодействуя с его SDR они становятся токсичными и разрушают его клетки.
Чтобы эффективно применять открытый механизм, авторы работы синтезировали ряд новых химических веществ, которые активировались другими ферментами семейства SDR, и показали, что они избирательно уничтожают клетки, экспрессирующие определенные SDR. Эта технология может лечь в основу новой персонифицированной противораковой терапии.
Автор: Александра Медведева