В норме белки APOBEC3G атакуют геном ВИЧ и других ретровирусов, однако раковые клетки используют этот механизм себе на пользу — и во вред организму. Активно действуя в опухоли, те же белки повышают частоту мутаций, делая новообразование более опасным и трудноизлечимым.
ВИЧ и другие ретровирусы содержат генетическую информацию не в виде ДНК, а в виде родственных молекул РНК. Одно из средств защиты от них — белки APOBEC3G, которые атакуют эти цепочки, химически модифицируя определенные звенья, остатки нуклеозида цитидина (Ц). Это нарушает работу генома вируса и препятствует его размножению. Поэтому, например, эффективно воспроизводиться способны лишь штаммы ВИЧ, у которых есть специальный белковый фактор, нейтрализующий APOBEC3G.
Клеткам организма и самим приходится сдерживать бурную активность APOBEC3G. Как именно они защищают собственную ДНК от атак этих белков, неизвестно. Однако у раковых клеток эти механизмы, по-видимому, работают хуже, позволяя APOBEC3G действовать и повышая частоту мутаций. Это, в свою очередь, увеличивает опасность и риск метастазирования опухоли. К таким выводам пришли ученые из Корнеллского университета, статья которых опубликована в журнале Cancer Research.
Бишой Фалтас (Bishoy Faltas) и его коллеги исследовали роль APOBEC3G в развитии опухоли на примере рака мочевого пузыря, с использованием лабораторных мышей. Предварительно у грызунов нокаутировали (отключили) ген APOBEC, аналогичный нашему APOBEC3G. При этом в геном некоторых животных внесли человеческий вариант APOBEC3G. Наконец, их подвергали воздействию химических канцерогенов, стимулирующих развитие рака мочевого пузыря.
И действительно, оказалось, что у мышей, у которых работал APOBEC3G, болезнь развивалась заметно чаще (в 76 процентах случаев), чем у животных без работающих APOBEC и APOBEC3G (53 процента). Более того, в течение следующих 30 месяцев все мыши, у которых эти гены не действовали, выжили, тогда как треть носителей человеческого APOBEC3G погибли. Ученые показали, что мутагенные белки находятся непосредственно в ядрах этих клеток.
Опухоли таких грызунов несли вдвое больше мутаций, чем без APOBEC3G. Эти мутации были связаны с модификациями цитидина. Сравнив их набор с данными из базы The Cancer Genome Atlas, авторы исследования убедились, что они широко распространены у больных раком мочевого пузыря, утяжеляя течение болезни и снижая шансы на выздоровление. Все это подтверждает, что раковые клетки способны использовать белки APOBEC3G, которые в норме защищают нас от вирусов, себе на пользу.
Автор: Сергей Васильев