Американские и британские исследователи сообщили о случае успешной экспериментальной терапии реакции «трансплантат против хозяина» Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами у женщины с рецидивирующим В-клеточным острым лимфобластным лейкозом.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) может развиться после трансплантации аллогенных кроветворных стволовых клеток из-за атаки иммунных клеток донора на ткани реципиента. Она вносит существенный вклад в развитие осложнений и смертность после подобной процедуры. Патогенез этой реакции тесно связан с пролиферацией донорских аллореактивных Т- и В-лимфоцитов. Терапия Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоцитами), нацеленными на специфичный антиген В-лимфоцитов CD19, высокоэффективна в отношении В-клеточных онкозаболеваний (в клинической практике) и различных аутоиммунных заболеваний (в клинических испытаниях). При аллоиммунных заболеваниях, таких как РТПХ, ее испытывали лишь в единичных случаях.
Стивен Форман (Stephen Forman) из американского Национального медицинского центра City of Hope и его коллеги описали случай экспериментальной терапии 32-летней пациентки, страдавшей рецидивирующим В-клеточным острым лимфобластным лейкозом с филадельфийской хромосомой и активной хронической РТПХ. Диагноз лейкоза женщине поставили в 27 лет. После двух курсов химиотерапии наступила ремиссия с минимальной остаточной болезнью, и пациентке выполнили трансплантацию аллогенных стволовых клеток костного мозга. Через несколько месяцев произошел рецидив, шесть курсов химиотерапии позволили добиться молекулярной ремиссии, но вскоре произошел цитологический рецидив со стороны центральной нервной системы. Его купировали химиотерапией и выполнили вторую трансплантацию костного мозга.
Примерно через год после этой трансплантации начались повторные рецидивы со стороны центральной нервной системы, которые контролировали интратекальным введением химиотерапии. Через 11 месяцев появились небольшие оральные проявления хронической РТПХ, а через 16 месяцев — тяжелые склеродерматозные проявления этой реакции на конечностях, груди и передней брюшной стенке. Их стабилизировали, но не вылечили фотофорезом и иммуносупрессивной терапией. Через 36 месяцев после второй трансплантации костного мозга произошел системный рецидив лейкоза, потребовавший общей химиотерапии. Проинформировав женщину о потенциальной пользе и рисках CAR-T-терапии лейкоза и РТПХ и получив ее согласие, врачи запросили и получили авторизацию на применение нового экспериментального препарата у одной пациентки.
Через семь недель после развития рецидива лейкоза женщине ввели одну дозу аутологичных анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов (обекабтагена аутолейцела), разделенную на несколько инфузий. Общетоксических и нейротоксических эффектов, синдрома выброса цитокинов, инфекционных осложнений и лихорадки не было. В первые четыре недели понадобилось введение двух единиц тромбоцитов, но не других компонентов крови. Уровень тромбоцитов нормализовался через полгода, но сохранялись В-клеточная аплазия и гипогаммаглобулинемия, по поводу которой периодически вводили иммуноглобулин G. Через неделю после инфузии наступила ремиссия лейкоза, которая оставалась стойкой на протяжении года наблюдения, однако на 14 месяц выявлен единственный очаг рецидива в мозге.
Через полгода после инфузии наблюдалось постепенное разрешение симптомов хронического РТПХ без иммуносупрессивной терапии, включая выраженное увеличение силы и объема движений в ногах. Утомляемость снизилась, физическое и социальное функционирование значимо улучшилось. Этот эффект оставался стойким все время наблюдений. До проведения CAR-T-терапии у пациентки наблюдался клональный рост CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов. Он сохранялся через 6 и 10 месяцев после лечения во время клинического улучшения, но у этих клеток произошло значительное транскрипционное ремоделирование. Оно характеризовалось активацией стимулируемых интерферонами первого типа и иммунорегуляторных программ и подавлением ранней активации Т-клеток, клеточной пролиферации и клеточного цикла, а также эффекторных ответов, опосредованных интерфероном гамма.
Этот случай экспериментальной терапии показал практическую возможность назначения анти-CD19 CAR-T-терапии при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе и активной хронической РТПХ и ее способность к уменьшению склеродерматозных проявлений хронической РТПХ без дополнительной иммуносупрессивной терапии. Уточнить пользу и потенциал широкого применения CAR-T-терапии при хронической РТПХ с сопутствующим лейкозом или без него предстоит в дальнейших исследованиях.
Описание случая опубликовано в The New England Journal of Medicine.
Ранее немецкие исследователи описали случай успешной экспериментальной анти-CD19 CAR-T-терапии у женщины, страдавшей одновременно тремя рефрактерными к терапии аутоиммунными заболеваниями: тяжелой аутоиммунной гемолитической анемией, иммунной тромбоцитопенией и антифосфолипидным синдромом.
Автор: Олег Лищук