Повышенная активность одного из сигнальных белков делает иммунные клетки особенно чувствительными к высокому уровню холестерина в крови.
Атеросклеротические бляшки, возникающие на стенках сосудов, состоят не только из холестерина и других жиров — в них содержится довольно много иммунных клеток, в частности, моноцитов. Задача моноцитов — искать инфекцию и вообще любые потенциально опасные субстанции (остатки мёртвых клеток и пр.) и в прямом смысле поедать их. Моноциты очень активно двигаются, ползая по сосудистой стенке. Но при атеросклерозе моноциты останавливаются там, где есть атеросклеротическая бляшка, и проникают в неё. Здесь они пытаются съесть избыток липидов и попутно превращаются в макрофаги — большую и менее подвижную разновидность моноцитов. Макрофаги, пытаясь съесть как можно больше жиров, провоцируют воспаление, привлекая в атеросклеротическую бляшку новые клетки и делая её более объёмной и более хрупкой. Считается, что моноциты-макрофаги играют весьма ощутимую роль в развитии атеросклероза.
Но дело не только в том, что жиры раздражают иммунные клетки — сами иммунные клетки могут быть слишком готовы раздражаться. Иммунная система пользуется внушительным количеством разнообразных сигнальных молекул, которые управляют активностью клеток. Один из таких сигналов — белок suPAR — растворимый рецептор урокиназного активатора плазминогена, или, если короче, растворимый рецептор урокиназы. Урокиназой называют фермент, выделенный когда-то из мочи (откуда и название), но потом обнаруженный в крови и в межклеточном веществе самых разных тканей. Он играет большую роль в реакциях свёртывания крови и некоторых других процессах. Кроме того, для урокиназы есть рецептор, который существует в нерастворимой форме (и тогда он сидит в мембранах клеток) и в растворимой — и тогда он может свободно плавать в крови. Рецептор в растворимой форме — это и есть тот самый suPAR, синтезирующийся в костном мозге.
Уровень suPAR обычно тем выше, чем выше активность иммунитета, чем сильнее воспаление, чем агрессивнее развивается болезнь. Его и раньше рассматривали как важный маркер сердечно-сосудистых расстройств, но сейчас сотрудники Мичиганского университета вместе с коллегами из других научных центров США и Дании показали, что чрезмерная активность suPAR может быть не просто признаком, а именно причиной атеросклероза.
Для начала исследователи проанализировали, как менялось здоровье у пяти тысяч человек, чьи данные были собраны в большой медицинской базе данных, посвящённой атеросклерозу. Те, у кого уровень suPAR был выше, с большей вероятностью получали атеросклероз (даже с учётом других факторов, которые могли к нему привести). Уровень suPAR зависит от того, какой вариант гена его кодирует. Статистический анализ ещё полумиллиона человек показал, что ген повышенного уровня suPAR также связан с атеросклерозом. Более того, когда эту взаимосвязь проверяли с помощью инструментов, позволяющих вычленить в статистических данных причинно-следственные связи, то выяснилось, что у многих людей вероятность атеросклероза повышена именно из-за такого варианта гена. И наоборот: если по генам у человека уровень suPAR не был повышен, вероятность болезней сердца и сосудов была ниже.
Эксперименты с мышами показали, что чем больше у них в крови suPAR, тем больше появляется атеросклеротических бляшек на стенках сосудов. Причём ещё до того, как у мышей начался атеросклероз, до того, как у них появились эти бляшки, в мышиных сосудах было больше лейкоцитов, готовых к воспалению. Почувствовав повышенный уровень холестерина, иммунные клетки с большей готовностью входили в сосудистые стенки и ускоряли развитие атеросклероза. То есть повышенный уровень холестерина — это, конечно, плохо, но проблема может быть ещё и в том, что из-за высокого уровня suPAR иммунитет более нервно реагирует на высокие липиды.
Проверяя себя на «ген повышенного suPAR», можно понять, стоит ли больше обычного опасаться атеросклероза, и, соответственно, стоит ли предпринять какие-то особенно строгие превентивные меры. Ну, а если атеросклероз уже начался, то, вероятно, его можно затормозить с помощью каких-нибудь средств, которые бы понижали уровень белка suPAR, или делали бы иммунные клетки менее чувствительными к нему.
Результаты исследований опубликованы в Journal of Clinical Investigation.
Автор: Кирилл Стасевич