Комбинация ингибитора каспаз эмрикасана и антител против белка программируемой клеточной гибели может стать эффективным средством для повышения эффективности лучевой терапии.
Клетки опухолей способны избежать атаки со стороны иммунной системы после облучения, используя те же сигнальные пути, с помощью которых запуска иммунного ответа избегают погибающие клетки. Статья об этом опубликована в издании Nature Immunology.
Лучевая терапия — основа большинства протоколов лечения самых разных видов рака. Высокоэнергетическое излучение убивает опухолевые клетки, из ядер которых высвобождается ДНК: она, в свою очередь, становится триггером интерферон-опосредованного иммунного ответа. Хотя мутировавшие раковые клетки составляют большую часть опухолей, сами они выделяют очень мало интерферона. Это натолкнуло ученых на мысль, что существует определенный механизм, позволяющий опухоли избегать иммунного ответа.
Исследователи из Северо-западного медицинского центра Техаса попробовали идентифицировать этот механизм. Они протестировали 42 препарата, одобренных FDA, которые блокируют различные сигнальные пути в культуре клеток рака кишечника мышей. Ученые пытались найти среди этих лекарств то, которое могло бы побудить клетки синтезировать большие количества интерферона.
Таким препаратом оказался эмрикасан, разработанный для лечения хронической печеночной недостаточности. По своему механизму действия эмрикасан является ингибитором каспаз — ферментов, которые играют важную роль в процессах запрограммированной клеточной гибели и в то же время подавляют реакцию иммунной системы на гибнущие клетки.
Дальнейшие эксперименты показали, что один фермент из этого семейства, каспаза 9, служит ключевым веществом для подавления синтеза интерферонов. Генетические манипуляции, направленные на выключение гена СASP9, кодирующего эту каспазу, приводили к тому, что после радиационного воздействия синтез интерферонов клетками опухоли повышался в тысячи раз по сравнению с клетками дикого типа (с рабочим геном СASP9).
Когда исследователи пересаживали мышам раковые клетки с выключенными генами CASP9, их опухоли практически полностью регрессировали после сеанса облучения. Дополнительные эксперименты показали, что в процессе ликвидации клеток опухоли была задействована специфическая популяция иммунных клеток, так называемые CD8+ T-лимфоциты. Они были рекрутированы для борьбы с раковыми клетками именно посредством интерферона.
Однако вопрос о том, как именно работает защитный механизм раковых клеток, оставался открытым. Дело в том, что ядерная ДНК высвобождается уже после смерти клетки: следовательно, есть некий молекулярный триггер, который стимулирует активацию каспаз, когда клетка еще не погибла. Таким триггером оказалась митохондриальная ДНК, которая выделяется в цитоплазму клеток раньше ядерной. Когда авторы исследования удалили из опухолевых клеток всю митохондриальную ДНК, это привело к отсутствию синтеза интерферонов в ответ на облучение.
Хотя блокирование гена синтеза каспаз выглядит как многообещающий способ борьбы с онкологическими заболеваниями, этот метод имеет существенный недостаток. При потере синтеза каспазы 9 опухолевые клетки выработали новый метод ухода от иммунного ответа — посредством белка программируемой клеточной гибели PD (L)1.
Поэтому эффективным способом подавления раковых клеток может быть одновременный ввод эмрикасана и антител против PD (L)1. «Этот подход способен в итоге дать врачам уверенность в том, что они облучают опухоль, которую могут видеть, и используют иммунную систему, чтобы уничтожать опухолевые клетки, которые не наблюдали», — добавляет ведущий автор исследования Ян-Синь Фу. По мнению ученого, это также может повысить эффективность терапии и выживаемость пациентов.
Автор: София Жаботинская