Для иммунной системы важно не только вовремя распознать инфекцию, но и вовремя остановиться. Воспалительная реакция, которая развивается во время боевых действий против бактерий и пр., вредит не только патогенам и заражённым клеткам, но и здоровым тканям.
У иммунитета есть целая система собственных противовесов, специальных клеток и сигнальных молекул, которые служат внутренними ускорителями и внутренними тормозами, и сила иммунного ответа зависит от баланса между ними. Но и ускорители, и тормоза нужно включать своевременно – иными словами, иммунитет должен прислушиваться к каким-то внешним сигналам, и это не только наличие или отсутствие патогена. Например, если нужно понять, не пора ли притормозить воспалительную реакцию, то тут стоит оценить изменения в уровне кислорода, в уровне питательных веществ и прочие подобные параметры.
Исследователи из Йеля и ряда других научных центров США, Германии описывают в Nature ещё один механизм, который помогает иммунитету регулировать самого себя. Механизм этот работает при лёгочных инфекциях, и связан он с механическими силами. Некоторые иммунные клетки, например, моноциты и макрофаги, в силу своих занятий обязаны точно ощущать механические сжатия и растяжения – эти клетки блуждают в поисках патогенов и постоянно протискиваются из кровеносных сосудов в окружающие ткани и обратно.
С другой стороны, лёгкие сами испытывают постоянные растяжения и сжатия – потому что они дышат. И если лёгкие заболеют, если в них из-за воспаления появится отёк, это, очевидно, отразиться на том, как меняются механические силы в них.
У многих наших клеток есть механический сенсор – мембранный белок Piezo1. Он работает как ионный канал, который пропускает ионы кальция в клетку. Под действием механических сил, действующих на клеточную мембрану, белок открывает ионам путь внутрь клетки, где они запускают разные цепочки молекулярных сигналов. От Piezo1, например, зависит судьба эпителиальных клеток: если их становится слишком много, если они слишком сильно давят друг на друга, Piezo1 понуждает их к самоубийству.
Чтобы понять, играет ли Piezo1 какую-то роль в работе иммунных клеток, исследователи отключали ген Piezo1 у моноцитов и макрофагов, после чего подвергали их периодическим изменениям давления – подобно тому, как это происходит в лёгких. Оказалось, что Piezo1 нужен для активации воспалительных генов.
Под регулярно меняющимся давлением белок впускал в клетки кальций, который стимулировал выделение гормона эндотелина. Гормон связывался с наружными клеточными рецепторами, которые сидели либо на той же клетке, которая его насинтезировала, либо на соседней. После того, как эндотелиновый рецептор связался с эндотелином, в клеточное ядро отправлялся специальный белок, который и активировал гена воспаления.
Эксперименты на мышах с пневмонией показали, что у животных с иммунными клетками, лишёнными Piezo1, иммунный ответ на инфекцию получается более слабым. В частности, в лёгких у таких мышей меньше воспалительных сигналов и меньше нейтрофилов, у которых есть целый набор антимикробных средств. Как следствие, у мышей с отключённым Piezo1 в лёгких было больше микробов, и они быстрее распространялись из лёгких в другие органы. То есть получается такая схема: одни иммунные клетки под действием регулярно меняющегося давления выделяют специальный гормон, благодаря которому в ткань с инфекцией приходят другие клетки, с более мощным антибактериальным оружием.
С другой стороны, мыши, у которых в иммунных клетках не работал механический сенсор Piezo1, не болели лёгочным фиброзом. Так называют разрастание соединительной ткани, из-за чего орган не может выполнять свои функции так, как надо. Лёгкие с фиброзом, например, теряют в эластичности, как следствие, в них ухудшается поток воздуха.
Разрастание соединительной ткани возникает как раз при неумеренно активном иммунитете, когда в орган проникает слишком много слишком активных иммунных клеток. У мышей с неработающим иммуноклеточным Piezo1 иммунитет просто не мог быть слишком активным, потому и фиброза у них не возникало.
Здесь, конечно, возникает много вопросов. Например, как было сказано, иммунные клетки реагировали на регулярно меняющееся механическое давление, однако величина давления на них никак не сказывалась. Но давление в лёгких всё время меняется, лёгкие всё время дышат. Как в таком случае иммунные клетки узнают, что в лёгких появилась инфекция? Скорее всего, тут дело не только в белке Piezo1 – иммунитет никогда не судит о болезни только по одному сигналу, и Piezo1 здесь необходим, но недостаточен.
С другой стороны, в лёгких постоянно появляются какие-то бактерии – дышим-то мы не стерильным воздухом – и иммунные клетки, очевидно, должны постоянно быть отчасти настороже, чтобы вовремя удалять опасных микробов, пока те не довели до масштабной болезни. Наконец, было бы любопытно узнать, работает ли вся эта система активации с Piezo1 в других органах. Но в любом случае полученные результаты показывают, как ещё можно управлять иммунитетом, в случае нужды повышая или понижая его активность.
Вообще же механические силы играют намного бо́льшую роль в жизни наших клеток, чем мы, возможно, привыкли думать. Так, три года назад мы писали о том, что Т-лимфоцит (опять иммунитет) с большей готовностью нападёт на раковую клетку, если на него в прямом смысле слова надавить. А в прошлом году в журнале PNAS выходила статья, в которой говорилось, что механические силы управляют активностью генов во время развития эмбриона.
Автор: Кирилл Стасевич