Синдром поликистозных яичников (или просто поликистоз яичников) считается одной из главных причин бесплодия; кроме того, женщины с поликистозом рискуют получить расстройство обмена веществ, вплоть до диабета второго типа.
Проблема заключается в расстроенной гормональной системе: при поликистозе плохо работают яичники, поджелудочная железа, кора надпочечников, словом, едва ли не все железы организма.
Поликистоз встречается сравнительно часто (им болеют около 10% женщин по всему миру), его давно и активно изучают, но его причины остаются до сих пор во многом непонятны. Например, известно, что поликистоз передаётся по наследству: если он был у матери, то с 70-процентной вероятностью он случится и у дочери. Но когда генетические факторы поликистоза стали искать в человеческом геноме, то оказалось, что такие факторы объясняют только 10% его наследуемости. То есть если взять всю вероятность того, что болезнь перейдёт от матери к дочери, то только одна десятая этой вероятности обусловлена особенностями ДНК, которые дочь унаследовала от матери. То есть поликистоз делают наследственным какие-то другие факторы за пределами последовательности ДНК.
И скорее всего винить следует факторы эпигенетические. Активность генов зависит от химических модификаций на ДНК. Они не меняют сам генетический текст, это не мутации. Они как бы накладываются поверх генетического текста, почему их называют эпигенетическими (в заголовке мы назвали их «сверхгенетическими»).
Эпигенетические модификации отчасти можно сравнить полупрозрачной бумагой, которая ложится на книжную страницу: слова остаются те же, но прочесть их теперь труднее. На самом деле, такие модификации могут работать по-разному. Они могут как активировать гены, так и подавлять их активность. Наконец, есть эпигенетические модификации, которые модифицируют даже не саму ДНК, а обслуживающие её белки; впрочем, результат получается тот же самый – некоторые гены становятся активны, а некоторые «засыпают». Но это уже не такие нужные подробности.
Важная особенность эпигенетических модификаций заключается в том, что они образуются в ответ на какие-то изменившиеся внешние условия (например, в ответ на стресс, на изменившийся гормональный фон) и остаются очень надолго. Более того, они могут переходить из поколения в поколение. То есть эпигенетическая схема регуляции каких-то генов, изменившись один раз у родителей, перейдёт к их потомкам: у детей и внуков на тех же генах будут те же модификации, что и у их предков.
Недавно мы писали об экспериментах сотрудников Национального института здоровья и медицинских исследований (INSERM): они выяснили, что поликистоз начинается с избытка антимюллеровского гормона, синтезируемого в яичниках. Антимюллеровский гормон регулирует овуляцию, и если его становится слишком много, баланс половых гормонов нарушается. В частности, становится слишком много тестостерона, который у беременной с поликистозом проникает к плоду и делает будущую девочку предрасположенной к болезни.
Дальнейшие эксперименты с мышами показали, что симптомы поликистоза переходят не только к детям, но и к внукам. У здоровых беременных мышей в матке искусственно повышали уровень антимюллеровского гормона, и у их потомства развивался поликистоз. У этого потомства потом появлялись свои дети и внуки, и у тех и у других тоже проявлялись симптомы поликистоза, передававшиеся по материнской линии.
Когда у мышей разных поколений сравнили ДНК, то оказалось, что рисунок эпигенетических модификаций у больных мышей отличается от рисунка модификаций у здоровых. Отличия более всего касались генов, регулирующих репродуктивные функции и обмен веществ, а также воспаление. Кроме того, модификации происходили на гене, который мог бы восстановить нормальный эпигенетический рисунок – ген переставал работать.
Более того, в статье в Cell Metabolism говорится, что такие же эпигенетические изменения происходят у людей. Это удалось выяснить, сравнив модификации ДНК у нескольких десятков женщин с поликистозом (некоторым из них он достался от матерей).
В результате получается следующая картина: материнский антимюллеровский гормон сам или посредством других гормонов действует на клетки развивающегося плода так, что на их ДНК меняется рисунок эпигенетических модификаций. Ситуацию можно было исправить, вводя мышам особую молекулу, которая помогала перегруппировать модификации на ДНК. Через 2–3 недели такого экспериментального лечения у животных овуляция возвращалась к нормальному режиму, а обмен веществ приходил в норму.
Это вещество, которое исправляло эпигенетику у мышей, на людях использовать вряд ли можно, поскольку оно действует на все клетки тела. И если одним клеткам от него только польза, то другим вмешательство в свою эпигенетику может не понравиться. Возможно, в будущем удастся создать препарат, который будет действовать только в тех тканях и клетках, которые обуславливают поликистоз.
Автор: Кирилл Стасевич