Инфицирование фузобактериями приводит к эндометрииозу яичников. Инфекция активирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), что приводит к переходу покоящихся фибробластов в трансгелин-положительные миофибробласты и увеличению массы эндометриозных поражений в мышиной модели.
При этом лечение антибиотиками уменьшало распространенность и массу очагов эндометриоза у мышей. Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
Врачи называют эндометриозом состояние, когда где-то вне полости матки разрастается эндометрий (или похожая на него ткань) — ткань слизистой оболочки, выстилающей полость матки и обильно снабженная кровеносными сосудами. Эта ткань чувствительна к гормонам: в предменструальной фазе эндометрий значительно утолщается и кровоснабжается, становится более железистым — так матка готовится к имплантации эмбриона. Однако если зачатия не произошло, то большая, функциональная, часть эндометрия отпадает и удаляется из матки во время менструации.
Обычно очаги эндометриоза встречаются в брюшине малого таза или яичниках. Во время менструации очаги эндометриоза кровоточат, что приводит к воспалению в окружающих тканях. Неизвестно, что приводит к формированию очагов эндометриоза, который поражает от 10 до 15 процентов женщин репродуктивного возраста и может приводить к бесплодию. Наиболее распространенной гипотезой считается ретроградная менструация, при которой менструальная кровь течет по фаллопиевым трубам в полость малого таза. Также есть мнения, что виновата метаплазия эпителия брюшины или остатки мюллерова протока. Впрочем лишь у 10-15 процентов женщин с ретроградной менструацией развивается эндометриоз, что говорит о существовании других причин заболевания.
Хотя значительную долю бактерий во влагалище составляют лактобациллы, исследования показали присутствие Fusobacterium nucleatum, которые могут быть связаны с бактериальным вагинозом. Fusobacterium являются обычными представителями микробиоты полости рта и желудочно-кишечного тракта. Представители этого рода будучи условно-патогенными микроорганизмами играют важную роль в развитии пародонтита и развитии опухолей через индукцию провоспалительных цитокинов.
Поэтому Ютака Кондо (Yutaka Kondo) с коллегами из Нагойского университета проверили, насколько эти бактерии могут быть ответственны за развитие эндометриоза. Сначала ученые выяснили, что у пациенток с эндометриозом яичников повышена экспрессия гена TAGLN, ответственного за белок трансгелин. Это белок активированных миофибробластов, в которые дифференцируются стромальные фибробласты эндометрия во время заживления ран. Эти фибробласты участвуют в развитии очагов эндометриоза.
Трансгелин функционирует как актиновый сшивающий белок семейства кальпонинов и считается маркером миофибробластов. У пациенток с эндометриозом яичников в очагах ученые нашли больше мРНК и самого белка, чем в маточном эндометрии здоровых пациенток. Истощение TAGLN в клеточной линии очагов эндометриоза путем трансфекции малой интерферирующей РНК значительно снижало пролиферацию клеток, нарушало их миграционную способность и прикрепление к эпителию брюшины. Сверхэкспрессия TAGLN в здоровых клеточных линиях эндометрия увеличивала пролиферацию, миграцию и прикрепление клеток.
Трансгелин колокализировался с круглыми пучками актиновых микрофиламентов в клетках из очагов эндометриоза у больных женщин. Снижение экспрессии TAGLN приводило к заметным морфологическим изменениям — клетки приобретали удлиненную веретенообразную форму, в них больше не было кольцевых пучков актина, они стали прямыми, которые располагались поперек тела клетки. Это говорит о снижении сократительной способности клетки. Клеточные линии с повышенной экспрессией TAGLN приобретали многоугольную форму, а трансгелин накапливался в центре клеток.
Поскольку миофибробласты секретируют ряд цитокинов при сокращении, ученые решили исследовать корреляцию между цитокинами и экспрессией TAGLN в здоровых и больных клеточных линиях. Они обнаружили, что интерлейкин-6 положительно коррелирует с экспрессией TAGLN. Также они выяснили, что в очагах эндометриоза в клетках было увеличено содержание TGF-β1 (как и в предыдущих исследованиях), который через эпигенетические влияния повышал содержание трансгелина и способствовал переходу покоящихся фибробластов в миофибробласты.
Исследователи предположили, что избыток TGF-β в микроокружении очагов эндометриоза связан с бактериальной инфекцией. Известно, что в таких очагах встречаются пять родов бактерий, и ученые сконцентрировались на Fusobacterium. Многосторонний анализ показал, что присутствие Fusobacterium nucleatum может влиять на содержание трансгелина в фибробластах эндометрия посредством усиленной регуляции передачи сигналов TGF-β1.
В мышиной модели перенос зараженных бактерией тканей эндометрия на брюшину приводило к развитию эндометриоза, в то время как перенос стерильного эндометрия не приводила к развитию болезни даже после стимуляции эстрогеном. К тому же в очагах эндометриоза в фибробластах ученые обнаружили повышенное содержание трансгелина. При этом, например, инфекция кишечной палочки не приводила к развитию эндометриоза. В образцах вагинального мазка от пациенток с эндометриозом врачи нашли значительно более высокое содержание фузобактерий, чем у пациенток без эндометриоза (р = 0,023).
После этого ученые трансвагинально вводили метронидазол или хлорамфеникол, к которым чувствителен Fusobacterium nucleatum, мышам с моделью эндометриоза ежедневно в течение пяти дней. Такой курс лечения снизил экспрессию TGF-β1 и трансгелина в очагах эндометриоза. Трехнедельный курс такого лечения уменьшил распространенность и массу очагов эндометриоза.
Это исследование показывает, что в развитии эндометриоза причинную роль может играть инфекция фузобактерий. Она увеличивает сигнализацию TGF-β, которая запускает в покоящихся фибробластах экспрессию гена TAGLN и синтез трансгелина, который способствует переходу клеток в миофибробласты и выживанию клеток эндометрия в местах эктопии. И хотя необходимы дальнейшие исследования, эти данные свидетельствуют, что лечение инфекции антибиотиками может быть вариантом лечения эндометриоза.
Впрочем врачи ищут разные способы вылечить эндометриоз. Блокада рецептора, который кодируется геном NPSR1, у мышей с эндометриозом облегчала у животных боль в животе.
Автор: Слава Гоменюк