Согласно новому исследованию, проведённому в Аризонском университете и опубликованному в Nature Neuroscience, некроптоз – программируемая некротическая гибель клетки – связан с когнитивными ухудшениями и тяжестью болезни Альцгеймера.
Это первое в своем роде исследование может помочь в открытии новых лекарств и терапии этого нейродегенеративного заболевания. Болезнь Альцгеймера катастрофически разрушает мозг, воспоминания и, в конце концов, вся личность становится её жертвой. Сейчас это заболевание охватывает 5 миллионов американцев и является шестой по значимости причиной смерти в США. При этом лекарство от болезни Альцгеймера никак не удаётся создать, потому что точные биологические механизмы, которые его запускают, до сих пор неизвестны.
Некроптоз и Альцгеймер
В новом исследовании невролог Сальваторе Оддо из Университета штата Аризона и его коллеги из Исследовательского института трансляционной геномики Финикса (TGen), а также Калифорнийского университета и медицинского комплекса Горы Синай в Нью-Йорке добились идентификации нового механизма гибели клеток мозга при болезни Альцгеймера.
Исследовательская группа обнаружила первое доказательство того, что активация биологического пути – некроптоза, вызывающая потерю нейронов, тесно связана с тяжестью болезни Альцгеймера, снижением познавательной способности и потерей ткани и массы мозга, которые являются патофизиологическими признаками болезни.
«Мы ожидаем, что наши результаты откроют новую область исследований болезни Альцгеймера, направленную на дальнейшую детализацию роли некроптоза и разработку новых терапевтических стратегий, направленных на его блокирование», – сказал Оддо, ведущий автор исследования, невролог из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний Университета штата Аризона.
Некроптоз, процесс, который заставляет клетки «взрываться» изнутри и гибнуть, запускается триадой белков. Было показано, что он играет центральную роль в рассеянном склерозе и болезни Лу Герига (боковой амиотрофический склероз или БАС), а теперь он участвует и в болезни Альцгеймера.
«Нет сомнений в том, что мозг людей с болезнью Альцгеймера имеет меньше нейронов, – сказал Оддо. – Мозг становится намного меньше в объеме и меньше весит; он сжимается, потому что нейроны гибнут. Это известно уже 100 лет, но до сих пор механизм не был ясен».
Связь с болезнью Альцгеймера
В инициации некроптоза участвуют три белка: RIPK1, RIPK3 и MLKL. В исследовании описано ключевое событие некроптоза, когда RIPK1 и RIPK3 образуют нитчатую структуру, известную как некросома.
Образование некросом, по-видимому, ускоряет процесс некроптоза. Он активирует MLKL, который влияет на митохондрии таким образом, что в конечном итоге приводит к гибели клеток.
Винни Лян, помощник профессора TGen, директор TGen Scientific Operations и директор Центра совместных исследований TGen, поясняет, что MLKL осуществляет некроптоз, чтобы в конечном итоге вызвать гибель клеток.
«В этом исследовании мы впервые показываем, что некроптоз активируется при болезни Альцгеймера, обеспечивая вероятный механизм, лежащий в основе потери нейронов в этом расстройстве», — сказал Лян, который внес свой вклад в анализ экспрессии генов в этом исследовании.
Чтобы исследовать некроптоз, исследовательская группа использовала несколько групп образцов мозга пациентов с болезнью Альцгеймера из банка тканей головного мозга медицинского центра Горы Синай.
Авторы измеряли уровень RIPK1, RIPK3 и MLKL в определенной области мозга, которая, как правило, была разрушена от потери клеток при БА – височная извилина. Результаты показали, что содержание этих маркеров некроптоза были увеличено в мозге людей с болезнью Альцгеймера.
Затем они идентифицировали сигнальный молекулярный каскад активации некроптоза, при этом RIPK1 активировал RIPK3 путём связывания с ним. Затем этот белковый комплекс связывался и активировал MLKL. Активация же MLKL приводила к гибели клеток. Анализ выявил повышенные уровни как RIPK1, так и MLKL в посмертных тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с мозгом человека, прожившего всю жизнь без болезни.
Кроме того, авторам удалось продемонстрировать, что активация некроптоза клеток мозга коррелирует с уровнем белка тау. Интригующий факт: оказалось, что некроптоз, по-видимому, не связан с образованием бета-амилоидных бляшек – ещё одной главной физиологической характеристикой патологии Альцгеймера.
Что делать?
Чтобы оценить взаимосвязь между уровнем некроптотических белков и когнитивными способностями, исследователи охватили изучили прижизненные данные тех больных, посмертные образцы мозга которых исследовались на наличие соответствующих белков. Результаты показали значительную связь между белками RIPK1, MLKL и пониженными оценками в тесте Mini-Mental State Examination (MMSE) – широко используемой шкале когнитивного здоровья.
Учитывая установленную взаимосвязь между некроптозом и патологией Альцгеймера, включая потерю клеток и сопутствующий когнитивный дефицит, авторы «притормозили» свое желание исследовать динамические эффекты некроптоза на гибель клеток и потерю памяти на живых людях.
Для экспериментов на живых существах группа использовала мышиную модель заболевания и продемонстрировала на ней, что снижение активации некроптоза уменьшает потерю клеток и улучшает производительность в задачах, связанных с памятью. Результаты показывают, что ингибирование активации некроптоза посредством блокировки RIPK1 предотвращает потерю нейронов у мышей. Разумеется, мыши с ингибированной активацией некроптоза значительно улучшили свои показатели в тестах пространственной памяти, включающих навигацию через водный лабиринт.
Это дает новые надежды на то, что что препарат от болезни Альцгеймера все-таки когда-то будет создан. Правда, все помнят почти правдивый анекдот, который говорит о том, что если вы мышь с болезнью Альцгеймера, то вас, скорее всего вылечат, но если же вы человек…
«Можно не согласиться с тем, какие молекулы вызывают болезнь Альцгеймера, — сказал Оддо, — но все согласны с тем, что конечным результатом является потеря нейронов. Если вы можете предотвратить это, то у вас может быть положительный эффект».
Текст: Инна Егорова