В ДНК постоянно появляются мутации. Некоторые идут организму на пользу, некоторые вредят, а некоторые – нейтральные – ни на что не влияют.
Если вспомнить, что большая часть ДНК ничего не кодирует и не задействована в регуляторных процессах, то легко догадается, что нейтральные мутации – это те, которые попадают в такую балластную, или мусорную, ДНК. Но и в кодирующей ДНК мутации не всегда проявляют себя. Происходит так из-за особенностей генетического кода. Как мы знаем, последовательность аминокислот в белке закодирована последовательностью кодонов в ДНК. Кодон, или триплет – это тройка генетических букв, которым соответствует аминокислотное значение. Всего генетических букв у нас четыре, и вот, складываясь по три, они образуют словарь для всех аминокислот, из которых состоят наши белки.
Но если некоторые аминокислоты кодируются только одним кодоном, то другие кодируются двумя, четырьмя и даже шестью. (Собственно, по одному кодону досталось только двум аминокислотам, метионину и триптофану.) И если мы посмотрим на кодоны, которые кодируют одну и ту же аминокислоту, то увидим, что они похожи. Например, глутаминовую аминокислоту кодируют тройки GAA и GAG, где А и G – азотистые основания аденин и гуанин. Легко понять, что мутация, которая в этих кодонах заменит последний А на G (или наоборот), саму аминокислоту не изменит – при синтезе в растущую полипептидную цепь всё равно встроится глутаминовая кислота. А вот если вместо первого G вдруг появится А, то на месте глутаминовой кислоты окажется лизин – его кодоны выглядят как AAA и AAG.
Мутации, которые не меняют кодона, называют синонимичными – на месте одного кодона оказывается его синоним, обозначающий ту же аминокислоту. Если аминокислота будет та же, то с белком ничего не случится, он будет работать, как работал – мутация по эффекту окажется нейтральной. Но в последние годы самые разные исследователи вдруг стали замечать, что нейтральные синонимичные мутации на самом деле не так уж нейтральны.
Сотрудники Мичиганского университета и Стэнфордского университета в экспериментах с дрожжами подтверждают, что всё так и есть, что это не какие-то странные исключения – синонимичные мутации, которые не должны ни на что влиять, в большинстве случаев оказываются явно вредными (но иногда и полезными). С помощью метода генетического редактирования CRISPR/Cas они создали несколько тысяч штаммов дрожжей с самыми разными мутациями в каком-то одном гене (всего таких генов выбрали двадцать один, но в каждом штамме, повторим, мутация была только в одном из них). Эффект от мутаций оценивали по росту и размножению дрожжей: чем больше потомков мутант может оставить, тем более он успешен с точки зрения биологической эволюции, и наоборот – если мутант размножается плохо, значит, мутация ему вредит.
В статье в Nature говорится, что 75,9% синонимичных мутаций были для дрожжей вредны, 1,3% – полезны, остальные же были действительно нейтральны. Сами авторы не ожидали, что псевдонейтральных мутаций окажется так много. Можно предположить, что и у других организмов мы тоже переоцениваем нейтральность синонимичных мутаций, но тут требуются дополнительные исследования.
Почему так происходит? Очевидно, тут что-то происходит не на уровне готового белка, а в ходе тех молекулярных процессов, которые ему предшествуют. Исследователи попробовали хотя бы в общих чертах выяснить, что за механизм тут работает, и увидели, что псевдонейтральные мутации влияют на уровень активности гена. «Белковая» информация с гена в ДНК сначала должна быть скопирована в РНК, а потом уже эта РНК отправляется к белок-синтезирующим машинам рибосомам, которые читают на ней её кодоны в соответствии с последовательностью кодонов соединяют аминокислоты в полипептид. Синонимичные мутации не меняют аминокислоты, но они как-то влияют на скорость синтеза белка – и, к примеру, какой-нибудь важной белковой молекулы в клетке окажется меньше или больше, чем нужно, и клетка от этого будет делиться медленнее или быстрее.
Автор: Кирилл Стасевич