Один из самых известных признаков старения – это теломеры. Точнее, невооружённым-то глазом мы видим седину, морщины и т. д., но если погрузиться в молекулярные недра клеток, то там теломеры действительно окажутся одним из самых главных и самых известных признаков старения. Причём они не только признак, но и причина.
Теломеры – концевые участки хромосом, которые укорачиваются при каждом клеточном делении. Мы уже как-то описывали сравнительно подробно, почему они укорачиваются – не могут не укорачиваться, – и что происходит, когда теломеры после многих клеточных делений укоротились до определённого предела. Если вкратце, то теломеры, которые сами ничего не кодируют, защищают кодирующие области хромосом от повреждений во время удвоения ДНК. Когда теломеры становятся очень короткими, клетка понимает, что делиться она больше не может. Более того, при укорочении теломер у неё начинаются проблемы с хромосомами. Она могла бы запустить программу самоуничтожения, которая обычно включается, когда внутриклеточных дефектов становится слишком много. Но и самоуничтожение срабатывает не всегда, и тогда собственные проблемы клетки становятся проблемами для всех, кто её окружает: свою обычную работу она выполняет с трудом, одновременно выделяя из себя разные молекулы, провоцирующие воспаление и повреждающие окружающие ткани.
Некоторые клетки способны делиться очень долго, как если бы их теломеры были очень, очень длинными – это эмбриональные стволовые клетки, Т-лимфоциты и раковые клетки. Но их теломеры по длине вполне обычные. Просто у таких клеток работает фермент теломераза, которая удлиняет теломеры. У всех остальных наших клеток ген теломеразы молчит: как только эмбриональная стволовая клетка начинает приобретать специализацию, как только она начнёт превращаться в конкретную клетку эпителия, клетку печени, мышц и т. д., она утрачивает «теломерное бессмертие». Исключение составляют вышеупомянутые Т-лимфоциты, которым нужно уметь делиться дольше других из-за особенностей их иммунной работы. У раковых же клеток ген теломеразы активируется из-за разнообразных генетических перестроек и мутаций, которые происходят при злокачественном перерождении.
Можно ли задержать старение, если снабдить обычные клетки теломеразой? Такие эксперименты проводили: например, делали генетически модифицированных мышей, у которых теломеразный ген не работал, но его можно было включить по желанию в любой момент. Как и ожидалось, такие мыши старели быстрее обычных, чтобы было видно и по их внешности, и по поведению. Однако если у них активировали ген теломеразы, мыши как будто становились моложе: они переставали седеть и начинали лучше соображать.
У тех мышей теломеразу включали по всему телу. В новой статье в Nature Aging сотрудники Института Гюльбенкяна и Университета Лазурного берега пишут, что не обязательно включать теломеразу по всему телу, достаточно ограничиться кишечником. Опыты ставили с рыбами Danio rerio, или полосатыми данио – не только потому, что с ними удобно проводить молекулярно-генетические манипуляции, но потому, что их теломеры схожи по длине с человеческими. (Мышиные же намного длиннее, и это напоминает о том, что продолжительность жизни не равна длине теломер: мыши живут намного меньше, чем люди.)
Исследователи решили сосредоточиться на кишечнике, потому что кишечные клетки быстрее доходят до теломерного предела деления – им приходится жить в сложных условиях, пища их постоянно повреждает и делиться они вынуждены намного чаще, чтобы заместить клеточные потери кишечного эпителия. Рыб модифицировали так, чтобы их теломераза вообще не работала – в итоге в их ДНК быстро накапливались дефекты, обмен веществ выдавал стремительное старение, а продолжительность жизни падала на 70%. Но тут у некоторых полосатых данио включали теломеразу в кишечнике, причём вдобавок кишечные клетки снабжали ещё одной копией гена теломеразы, чтобы удлинение теломер шло эффективнее. В кишечнике тут же замолкали гены, которые активируются при старении, клетки начинали делиться, восстанавливалась защита слизистой оболочки, убыстрялся обмен веществ, а кишечная микрофлора, которая менялась по ходу ускоренного старения, становилась похожа на ту, которая обычно есть у молодых рыб.
И, что самое главное, омолаживающий эффект от теломеразы был виден не только в кишечнике, где она работала. Уменьшалось количество дефектов в ДНК пронефроса, который у рыб выполняет функцию нашего костного мозга, производя клетки крови; у самцов начинали делиться клетки семенников; в целом рыбы с включённой теломеразой жили на 40% дольше и оставались более здоровыми, чем те, у кого её не включали.
Есть достаточно старая гипотеза, что от кишечника зависит старение во всём организме, и эксперименты с кишечной теломеразой как будто добавляют этой гипотезе аргументов. Однако возникает вопрос, как именно кишечник управляет общим старением. Возможно, кишечные клетки рассылают по всему телу некие сигнальные молекулы, которые, например, помогают клеткам лучше ремонтировать свою ДНК. Возможно, тут многое зависит от бактериальной микрофлоры, которая тоже рассылает разные химические молекулы, а также активно общается с иммунной системой. Возможно, работающая теломераза стимулирует оздоравливающие-омолаживающие сигналы, которые расходятся из кишечника по всему телу, вне зависимости от того, кто именно из рассылает, собственно кишечные клетки или бактерии. Предполагать здесь можно всё что угодно – искать доказательства всем предположениям, так или иначе, нужно в новых экспериментах.
Безусловно, очень заманчиво представить какую-нибудь омолаживающую таблетку, которая стимулирует теломеразу в кишечнике и от этого выигрывают и твои мышцы, и печень, и кожа. Действуя через кишечник, не нужно думать об адресной доставке лекарства куда-нибудь вглубь тела. Однако, если мы говорим о теломерах, то нужно помнить, что слишком длинные теломеры так же вредят клеткам, как и короткие, и если мы хотим бороться со старением, удлиняя теломеры, следует знать, когда в этом удлинении пора остановиться.
Автор: Кирилл Стасевич