В наших нервных клетках примерно каждые две недели случаются какие-нибудь генетические изменения, так что к концу жизни число мутаций в нейронах исчисляется сотнями и тысячами.
Мутации в наших клетках происходят постоянно. Во-первых, когда клетка делится, она удваивает свою ДНК, а те белки, которые занимаются копированием ДНК, допускают ошибки, пусть и довольно редкие. То есть один из источников мутаций связан с клеточным делением. Во-вторых, изменения в ДНК могут возникать в ходе других молекулярных процессов, в той или иной мере связанных с ДНК. Наконец, не будем забывать про различные стрессовые воздействия и внешние мутагены.
Можно ли узнать, когда появились те или иные мутации, и как они накапливались в течение жизни? Именно это попытались выяснить исследователи из больницы Майо вместе с коллегами из Йеля, с одной стороны, и исследователи из Гарварда, с другой.
И те, и другие занимались мозгом, только первые работали с мозгом зародышей, а вторые – с мозгом взрослых людей. Мозг, как известно, в отличие от эпителия или крови, почти не обновляется после рождения, хотя в нем и сохраняются небольшие очаги, где новые нервные клетки продолжают появляться в течение жизни. Поэтому группа Флоры Ваккарино (Flora M. Vaccarino) из Йельского университета оценивала динамику мутаций, возникающих преимущественно в ходе деления клеток.
Исследователи брали незрелые нейроны из мозга зародышей, погибших на разных стадиях развития. Анализ ДНК из единичных клеток показал, что зародышевые нейроны содержат в среднем от 200 до 400 генетических вариаций, рассеянных по всей ДНК. Скорость появления новых мутаций в разные периоды развития неодинакова: если на ранних этапах зародышевого развития на одну новую клетку (то есть только появившуюся в результате деления материнской клетки) появляется в среднем 1,3 мутации, то потом эта цифра возрастает до 5,1.
Очевидно, в самом начале развития механизмы, которые исправляют мутации, работают лучше. Тут есть свой смысл, поскольку те изменения, которые возникли рано, с большей вероятностью распространяться по всему органу. Со временем же, когда нейронов становится все больше, а их размножающихся предшественников все меньше, и делятся эти предшественники уже не так активно, новые мутации останутся только в ограниченном круге клеток, и ремонтные молекулярные машины исправляют их уже не так активно. Полностью анализ мутаций в развивающемся мозге зародыша опубликован в Science.
Вторая работа, посвященная накоплению генетических отклонений в мозге взрослых людей, тоже опубликована в Science. Здесь брали ДНК из нейронов мозга пятнадцати людей, умерших в возрасте от 4 месяцев до 82 лет. В результате удалось выяснить, что нейроны в среднем начинают самостоятельную жизнь с шестьюстами мутациями, к ним каждые две недели добавляется по одной, и к восьмидесяти годам среднестатистический нейрон несет в себе около 2400 мутаций.
Разумеется, на скорость мутагенеза могут влиять самые разные факторы, в том числе и другие мутации. Например, два человека, у которых брали образцы для исследований, страдали от нейродегенеративных болезней, возникших, в свою очередь, из-за мутаций в гене, контролирующем ремонт ДНК. У этих людей количество мутаций было в 2,5 раза больше, чем у прочих.
Известно, что далеко не все изменения в ДНК влекут за собой какие-то последствия, и считается, что лишь 1% мутаций действительно может как-то навредить – например, полностью отключить ген или безвозвратно испортить какой-нибудь белок. Если этот 1% перевести на возраст и число нейронов, то получится, что к 80 годам в одном из тысячи нейронов какой-нибудь ген точно не будет работать, так что стоит ли удивляться, что с возрастом когнитивные функции постепенно слабеют. Впрочем, по словам авторов работы, происхождение мутаций меняется с возрастом, и у пожилых людей они возникают преимущественно из-за окислительного стресса – иными словами, их количество наверняка можно сократить, если предпринять какие-то шаги против этого самого стресса.
Что до мутаций, которые возникают у эмбриона и сразу после рождения, то среди них могут быть и полезные, и польза их в том, что они добавляют разнообразия в генетический портрет разных нейронов, тем самым делая мозг в целом более пластичным; хотя чтобы проверить это предположение, все равно нужны дополнительные исследования.
Автор: Кирилл Стасевич