Целый ряд физиологических и анатомических признаков зависит от повторов в нашей ДНК, увеличивающих размеры белков.
У нас есть целый ряд признаков, которые явно передаются по наследству, но непонятно, как именно. Это склонность к некоторым болезням, какие-то особенности поведения, и даже рост — у высоких родителей с большой долей вероятности вырастет высокий ребёнок, но какие именно генетические особенности здесь срабатывают? Конечно, нет какого-то одного «гена роста», рост зависит от многих генов, но даже имея на руках эти гены, не всегда понятно, что именно в них влияет на рост.
Когда говорят о влиянии гена на тот или другой признак, то имеют в виду, что один и тот же ген всегда существует в разных вариациях. То есть если человеку достался какой-то один вариант гена, то человек вырастет невысоким, а если другой вариант гена — то высоким. Под вариантами обычно понимают точечные замены генетических букв — нуклеотидных оснований в ДНК. Гены, как известно, зашифрованы в ДНК последовательностью четырёх нуклеотидных оснований, и вот если одно, или два, или больше оснований вдруг поменяются на другие, то ген, в общем, будет кодировать тот же белок с теми же функциями, но работать этот белок будет немного иначе. (А если он будет работать совсем иначе, у нас начнутся большие проблемы, и можно будет говорить о болезнетворных мутациях.) Для простоты мы говорим сейчас о генах, кодирующих белки, хотя для полноты картины нужно ещё упомянуть про гены, кодирующие самостоятельные молекулы РНК, которые сами по себе играют большую роль в жизни клетки, а также про особые участки ДНК, которые вообще ничего не кодируют, но управляют активностью генов.
И вот если сосредоточиться на поиске таких нуклеотидных замен (которые называются SNP — single nucleotide polymorphisms, полиморфизм по одиночным нуклеотидам), то разгадать наследственность по росту будет трудно. Мы, конечно, найдём много нуклеотидных замен в генах, влияющих на рост, но эти замены часто оказываются разными у одинаково высоких родителей и детей. И даже с учётом того, что рост зависит от многих генов, найти соответствия в наследовании роста и SNP будет очень трудно.
Но кроме замен нуклеотидов, с ДНК могут происходить и другие интересные вещи. Генетический механизм наследования роста становится намного яснее, если учесть тандемные повторы участков в ДНК в пределах одного гена. Тандемный повтор — это когда кусок генетического текста копируется встык с оригиналом. Можно привести аналогию с текстом: представим, что фраза «Завтра ожидаются дожди» превратилась в «Завтра ожидаются ожидаются ожидаются дожди» – фрагмент буквенной последовательности скопировался дважды и образовал тандемный повтор.
Такой повтор может быть однократным, двукратным, трёхкратным и т. д. для одного и того же гена. Теперь у этого гена есть разные варианты, отличающиеся по тандемным повторам (причём и сами повторы могут быть из разных участков гена). Белок, который будет синтезирован с такого гена, окажется больше: если без повторов, допустим, в нём была 1000 аминокислот, то с повторами — 2000. Не все белки выдерживают такое укрупнение, всё-таки их функции зависят от последовательности аминокислот. Но есть и такие, которые не портятся, не ломаются, а продолжают работать, только теперь они работают немного иначе.
Анализ вариабельности по тандемным повторам мог бы раскрыть наследственные нити для многих признаков, но проблема в том, что искать такие повторы в ДНК до недавнего времени было довольно трудной задачей. В чём именно здесь трудности — предмет для отдельного разговора. Однако в последнее время стали появляться работы, авторы которых вполне успешно и с помощью разных подходов анализируют тандемные повторы в одних и тех же генах у разных людей. Одна из таких статей только что вышла в Science — в ней сотрудники Института Броуда применили статистические методы к 118 последовательностям ДНК, кодирующим те или иные белки. Эти 118 последовательностей (грубо говоря, генов), были взяты из геномов более 400 тыс. человек, про которых было также известно, какого они роста, какой уровень липопротеинов у них в крови, какой уровень мочевины и множество других медицинских и немедицинских данных.
Исследователи нашли девятнадцать признаков, которые сильно зависели от тандемных повторов в генах. Среди этих признаков был и уровень липопротеинов в крови, и некоторые особенности работы почек, и вероятность подагры, и рост. В зависимости от длины тандемных повторов в гене ACAN рост разных людей мог отличаться на 3,2 см. Белок аггрекан, закодированный в гене ACAN, работает в межклеточном матриксе — веществе, которое заполняет пространство между клетками. Аггрекан удерживает воду в матриксе, и известно, что крупный аггрекан удерживает больше воды. Как это влияет на рост, пока неясно, но связь между увеличивающимся из-за тандемных повторов аггреканом и ростом вполне очевидна.
Дело тут, конечно, не столько в росте, сколько в других признаках, на которые влияют тандемные повторы в генах. Уровень липопротеинов в крови может указывать на риск атеросклероза, особенности работы почек могут обернуться регулярными диализными процедурами, и если генетики научатся дёшево и быстро анализировать эти самые тандемные повторы в геноме человека, многие из нас смогут принять необходимые меры до того, как к ним придёт настоящая болезнь.
Автор: Кирилл Стасевич