Однобуквенные изменения в последовательности некодирующей РНК влияют на формирование иммунной памяти и эффективность антитуберкулёзной вакцины.
На одну и ту же бактерию или вирус разные люди реагируют по-разному: кто-то заболевает сразу и болеет тяжело, а у кого-то болезнь протекает почти незаметно. То же касается вакцин: кого-то вакцина защищает хорошо, а кто-то болеет, несмотря на прививку. Очевидно, причина в том, что какие-то иммунные сигналы, иммунные белки и клетки работают с разной эффективностью.
Все белки зашифрованы в ДНК, а последовательность ДНК даже у организмов одного вида, пусть немного, но отличается. В статье в Nature Genetics сотрудники Университета Неймегена пишут об одной-единственной генетической букве, от которой зависит эффективность вакцины БЦЖ. Антитуберкулёзную вакцину БЦЖ (то есть BCG – bacillus Calmette – Guérin, или бацилла Кальмета – Герена) создали более ста лет на основе бычьей туберкулёзной палочки, ослабленной так, чтобы она стала безопасной для человека. Со временем оказалось, что БЦЖ защищает не только от туберкулёза, но и от некоторых других болезней. Например, БЦЖ сильно уменьшает вероятность сепсиса новорождённых. Ещё она помогает сбить коронавирусное воспаление, поэтому её собирались использовать против COVID-19.
Но со временем также выяснилось, что эффективность вакцины БЦЖ у некоторых людей не особенно велика. Сравнив ДНК тех, у кого БЦЖ работает хорошо и у кого она работает неважно, исследователи обнаружили, что тут многое зависит от определённого участка генома, который у разных людей отличается одной буквой: у кого-то там стоит G (то есть азотистое основание гуанин), у кого-то – А (азотистое основание аденин). У людей с G вакцина работает хорошо, у людей с А – не очень хорошо.
Эта переменная буква находится в последовательности, которая кодирует длинную некодирующую РНК (lncRNA) под названием AMANZI. Обычно под РНК понимают молекулу-посредника, которая переносит информацию о белках от генов в ДНК к белоксинтезирующим машинам рибосомам. Но есть ещё некодирующие РНК, которые, как можно догадаться, никакой информации ни о каких белках не несут, а работают сами по себе. Есть несколько классов некодирующих РНК, и один из них – так называемые длинные некодирущие РНК. Он влияют на активность других генов и, соответственно, белков. В частности, от AMANZI зависит работа иммунного сигнального белка IL-37 (интерлейкин-37). IL-37 регулирует работу другого интерлейкина, IL-1β. Как раз на IL-1β действует и вакцина БЦЖ.
От интерлейкина IL-1β зависит, насколько сильным будет воспаление в ответ на патоген и насколько прочно иммунная память этот патоген запомнит. На IL-1β сходится и действие вакцины, и влияние длинной некодирующей РНК AMANZI. Но в зависимости от последовательности AMANZI, в зависимости, какая в ней будет буква, G или А, она будет либо помогать, либо мешать формироваться иммунной памяти. То есть эффективность от БЦЖ как в смысле защиты от туберкулеза, так и от других инфекций можно заранее оценить, проверив, какую генетическую буква несёт РНК AMANZI у конкретного человека. Вполне возможно, что вариации в одну букву в AMANZI влияют не только на работу БЦЖ, но и других вакцин, но чтобы утверждать это со всей определённостью, нужны дополнительные исследования.
На самом деле, одной этой буквой дело вряд ли ограничивается. Любой иммунный белок вовлечён в целую сеть сигналов, и для того же интерлейкина IL-1β стоит проверить все белки, которые прямо или и косвенно влияют на него, и на которые влияет он. Так мы получим как можно более полный набор генетических вариантов, от которых зависит эффективность вакцины БЦЖ и, возможно, других вакцин тоже.
Автор: Кирилл Стасевич