Небольшой фрагмент ДНК размером всего в несколько сотен генетических «букв» помогает эмбриону стать мальчиком.
Вопрос в названии статьи может показаться странным: мы все прекрасно знаем, что мужская ДНК – это Y-хромосома. Но не все так просто. Действительно, на Y-хромосоме есть ген SRY, который запускает развитие мужских признаков. По умолчанию любой человеческий эмбрион готов превратиться девочку, но SRY на мужском «игреке» делает из зародыша мальчика. Однако бывает так, что ребенок получает Y-хромосому, и SRY в ней нормальный, не мутантный, но внезапно из зародыша получается не мальчик, а девочка, или же всё-таки мальчик, но с аномалиями в развитии мужских половых органов.
Ген SRY работает не один. Он кодирует белок, который работает как транскрипционный фактор – то есть управляет активностью других генов. В частности, он включает ген Sox9, который у человека сидит уже не в «игреке», а в хромосоме 17. Белок Sox9, в свою очередь, тоже транскрипционный фактор, и он включает другие гены, которые контролируют формирование семенников. Но, как и у всех генов, активность Sox9 зависит от особых генетических регуляторов – специальных последовательностей в ДНК, определяющих, как будет работать подведомственный им ген.
Одни из самых распространенных регуляторов называются энхансерами. Их в геноме насчитывают около миллиона. Напомним, что генов у человека примерно 21 тысяча, то есть энхансеров-регуляторов намного, намного больше. Энхансеры работают не сами по себе, они служат местом связывания специальных белков. Эти белки, связавшись с энхансером, помогают другим белкам, которые занимаются синтезом РНК на генах, сесть на нужный ген и начать делать на нем РНК-копии. Такие РНК-копии потом подхватят другие молекулярные машины, собирающие белковые цепи в соответствии со скопированной в РНК инструкцией. Чем больше РНК-копий, то есть чем энергичнее работают синтезирующие РНК ферменты, тем активнее ген.
Энхансеры могут находиться довольно далеко от своего гена, то есть влияют они на него благодаря тому, что нити ДНК в клетке уложены в очень сложный трехмерный клубок с множеством петель и узлов, так что ее участки, которые находились бы далеко друг от друга, будь ДНК прямой, как палка, оказываются рядом; и белки, связавшиеся с одним участком, могут повлиять на то, что происходит на другом участке. Предполагалось, что у Sox9 есть один или несколько энхансеров, которые разбросаны по большому куску ДНК длиной 2 млн нуклеотидов. Но какой именно энхансер включает Sox9, до сих пор можно было только гадать. И вот сейчас исследователям из Института Фрэнсиса Крика и Северо-Западного университета удалось найти область в ДНК, которая во многом помогает мальчикам стать мальчиками.
Энхансер для Sox9 искали, сравнивая между собой зоны ДНК, с которыми могут связываться соответствующие белки; кроме того, такие зоны должны были быть открыты для работы, то есть ДНК здесь не должна была быть плотно запакована и недоступна для взаимодействия с энхансерными белками. В итоег удалось найти шестнадцать последовательностей-кандидатов в энхансеры для Sox9, а истинными «включателем» среди них оказался участок длиной 557 нуклеотидов, который располагается на расстоянии в полмиллиона нуклеотидов от самого гена Sox9. Когда у мышей этот энхансер изменяли так, чтобы с ним не могли связываться регуляторные белки, то активность Sox9 сильно падала, и мужской пол в эмбрионах так и не включался – хотя у них была нормальная Y-хромосома. Подробно результаты исследований описаны в Science.
Хотя эксперименты ставили на мышах, очевидно, что похожим образом все работает и у человека. И в таком случае можно подумать о том, чтобы исправлять различные дефекты в развитии пола, действуя на молекулярно-генетические регуляторы гена Sox9.
Автор: Кирилл Стасевич