Многие вирусные инфекции опасны не столько тем, что вирус сам по себе разрушает наши клетки, сколько слишком мощным иммунным ответом.
Иммунитет обязан избавляться от патогенов, и для этого у него есть целый набор средств, в том числе и воспалительная реакция. В воспалении участвуют разные клетки и белки, цель которых – уничтожить заражённые клетки и позвать на помощь новые иммунные силы. Однако воспаление одновременно вредит здоровым тканям.
Если воспалительная реакция не очень сильная, на побочный ущерб можно закрыть глаза, но если воспаление всё усиливается и усиливается, всё может закончиться просто смертью. При этом усиливать воспаление вовсе не всегда обязательно, победить вирус можно было бы и меньшими усилиями. Просто случается так, что иммунная регуляция даёт сбой, и в итоге перевозбуждённый иммунитет убивает своего хозяина. Самый известный пример здесь – коронавирусная инфекция COVID-19; хотя похожие вещи происходят при гриппе и при других вирусных инфекциях.
При этом регуляция иммунитета исключительно сложна и состоит из множества различных элементов, которые исследователи изучают до сих пор. В недавней статье в Nature сотрудники Института Гарвана и Университета Нового Южного Уэльса пишут, что сила противовирусного ответа зависит от одного мобильного генетического элемента, который сидит в ДНК рядом с генами Schlafen, или Slfn. Эти гены есть у очень многих видов зверей, причём сразу по несколько штук; например, у мышей их десять, у человека семь. У них много задач, и среди прочего они реагируют на интерфероны, которые клетки начинают синтезировать, почувствовав в себе вирус. Сами гены Slfn тоже регулируются, их регулятор – небольшая последовательность в ДНК, тот самый мобильный генетический элемент, который называется Lx9c11 и который принадлежит классу ретротранспозонов.
Мобильные элементы называются так потому, что они могут сами себя копировать в разные места генома; оттого их ещё неформально называют прыгающей ДНК. Их есть несколько разновидностей, которые отличаются строением и механизмом «прыжков». Дело в том, что среди мобильных генетических элементов много тех, которые в прошлом были вирусами, способными встраиваться в ДНК клетки. Со временем они разучились формировать вирусные частицы, но сохранили «прыгающую» активность, способность размножать себя в пределах генома.
Если «прыгающая ДНК» попадёт в какой-нибудь важный ген, то случится мутация, которая может оказаться смертельной. Клетка старается держать мобильные генетические элементы в спящем состоянии. Пока они спят, в их последовательности появляются изменения, которые мало-помалу лишают их «прыгучести». Но заснувший транспозон не обязательно становится генетическим мусором. Порой клетка начинает использовать его в своих целях. Многие транспозоны становятся регуляторами активности разных генов; что они при этом делают, мы рассказывали в той же статье про приручённые вирусы.
В случае с элементом Lx9c11, который регулирует активность противовирусных генов Slfn, он умеряет их активность, не давая противовирусному воспалению развиться до опасных масштабов. В экспериментах у мышей отключали копию Lx9c11 рядом с генами Slfn, после чего заражали их одним из вирусов Коксаки, который поражал поджелудочную железу и другие органы. Обычные мыши переносили инфекцию более-менее нормально, а вот мыши с отключённым ретротранспозоном погибали – и погибали они как раз из-за сильного воспалительного ответа. Если же у таких мышей, пока они ещё были живы, снова включали Lx9c11, иммунная реакция возвращалась в норму и мыши становились в состоянии пережить инфекцию.
Строго говоря, «прыгающая ДНК» в данном случае защищает организм не столько от вируса, сколько от его собственного иммунитета. Так или иначе, благодаря ретротранспозонной регуляции удаётся преодолеть инфекцию с наименьшим возможным ущербом. Возможно, неадекватно сильная реакция некоторых больных на грипп и на коронавирус тоже связана с тем, что какие-то мобильные генетические элементы у нас вдруг перестали работать. Но тут не стоит забывать то, о чём мы говорили в начале: регуляция иммунитета исключительно сложна, и вряд ли тут можно списывать всё на одну-единственную неисправную кнопку.
Автор: Кирилл Стасевич