Жирная еда заставляет митохондрии сперматозоидов создавать особые регуляторные молекулы, которые изменяют настройку метаболических генов в эмбрионе.
Мы часто слышим о том, что питание родителей и здоровье их потомства связано друг с другом. Если говорить о людях, то тут есть данные медицинской статистики, если говорить о животных, тут есть множество прямых экспериментов. У матерей больше возможностей повлиять на детей – они их всё-таки вынашивают. Питание матери сказывается на развивающемся ребёнке через те вещества, которые попадают в материнский организм вместе с пищей, через продукты обмена веществ, через гормоны, которые начинают синтезироваться в ответ на ту или иную еду, и т. д. Но, как выясняется, диета отцов тоже имеет значение. Питание не меняет ДНК половых клеток, и в таких случаях обычно вспоминают про эпигенетические механизмы регуляции генов.
У живых организмов есть масса молекулярных способов настройки генов, и многие из таких механизмов функционируют недолго – поработав некоторое время в каких-нибудь форс-мажорных обстоятельствах, ген возвращается к своему обычному состоянию. Однако случается и так, что изменения в его активности сохраняются на всю жизнь, и даже, более того, передаются в следующее поколение. При этом сам ген не меняется, то есть его ДНК не меняется, никаких мутаций не происходит, просто регуляторные модификации не отпускают своей хватки. Если говорить об эпигенетическом наследовании, то тут есть данные, что у мышей, к примеру, оно может длиться на протяжении как минимум четырёх поколений. То есть информация об эпигенетических модификациях как-то сохраняется в половых клетках, как в сперматозоидах, так и в яйцеклетках (передача эпигенетических настроек может быть и по материнской линии).
Физиологические и даже поведенческие последствия родительского питания у детей изучать относительно просто. Проблемы возникают с молекулярным механизмом. Вопрос «как отцовская диета влияет на детей» в данном случае означает «какие именно молекулярные события тут происходят». Какое-то время считалось, что при созревании половых клеток все эпигенетические настройки слетают. Потом оказалось, что слетают не все настройки, а из слетевших настроек некоторые потом восстанавливаются. Один из возможных механизмов эпигенетического наследования по отцовской линии описан в только что вышедшей статье в Nature. Подопытных самцов мышей кормили определённое время очень жирной едой, после чего оказалось, что примерно треть их потомков мужского пола, хотя их кормили уже нормальным кормом, демонстрирует предрасположенность к диабету второго типа. Это более-менее обычные результаты в таких экспериментах: неправильное питание и лишний вес у родителей приводит к метаболическим проблемам у детей; отличия тут бывают в том, каких именно родителей неправильно кормят и у каких именно детей начинаются проблемы.
Очевидно, питание самцов должно было как-то отразиться на их сперматозоидах. Мужские половые клетки у млекопитающих созревают в несколько этапов и в разных частях половой системы: всё начинается в семенниках, а продолжается в придатке семенников под названием эпидидимис. Самцов мышей кормили в разном режиме, чтобы повлиять либо на семенниковую стадию созревания, либо на стадию эпидидимиса. Оказалось, что к жирной пище сперматозоиды становятся чувствительны именно в эпидидимисе. Но что значит «становятся чувствительны»? Один из молекулярных эпигенетических механизмов связан с малыми некодирующими РНК. Как можно понять по названию, это молекулы небольшого размера, которые никакой информации ни о каких белках не несут. Зато они могут влиять на активность каких-то генов или на активность кодирующих РНК – то есть малые РНК влияют на то, как передаётся информация с определённых участков ДНК на РНК, и будут ли на кодирующих РНК синтезироваться белки. Исследователи проанализировали состав малых некодирующих РНК в сперматозоидах самцов, питавшихся жирным, и обнаружили, что уровень многих таких РНК в них сильно выше обычного, причём всё это были митохондриальные РНК.
Как известно, у митохондрий есть своя ДНК и свой молекулярный аппарат, который позволяет транскрибировать ДНК в РНК, а на кодирующих РНК потом синтезировать митохондриальные белки. Но кроме кодирующих, в митохондриях появляется и много некодирующих РНК. Среди тех некодирующих РНК, уровень которых возрастал в сперматозоидах неправильно питавшихся самцов, особенно много было РНК двух видов. Представляли они собой обломки транспортных и рибосомных РНК – так называются служебные РНК, участвующие в синтезе белка (рибосомные составляют каркас белоксинтезирующих машин рибосом, а транспортные подвозят к рибосомам нужные аминокислоты). Очевидно, жирная пища влияла на митохондрии – ведь именно они дают клетке энергию, окисляя питательные вещества. Митохондрии старались как-то перестроить свою работу, вследствие чего в сперматозоидах появлялось много обломков (или просто недосинтезированных фрагментов) транспортных и рибосомных РНК. И эти странные РНК становились эпигенетическим регулятором.
То, что дело именно в обмене веществ, подтвердили эксперименты с отключением двух генов, важных для работы митохондрий – после этого в сперматозоидах накапливались «полутранспортные» РНК. Правда, митохондрии сперматозоида при оплодотворении в яйцеклетку не попадают. Однако митохондриальные РНК вполне могут покинуть их, например, из-за каких-то неполадок, повреждений, дефектов в самих митохондриях, и при оплодотворении всё-таки попасть в яйцеклетку. В экспериментах с искусственным оплодотворением исследователи убедились, что отцовские митохондриальные РНК действительно проникают в зародыш (тут подбирали так, чтобы отцовские митохондриальные РНК можно было заведомо отличить от материнских по последовательности нуклеотидов).
Около трети эмбрионов мужского пола, которым давали начало сперматозоиды от самцов на жирной диете, имели у себя чрезвычайно высокий уровень отцовских митохондриальных РНК. У этих же эмбрионов иначе работали гены, связанные с энергетическим обменом веществ – и можно представить, что перенастройка реакций обмена веществ на начальных стадиях эмбриогенеза приводит к повышенной вероятности диабета. Правда, тут возникает следующий большой вопрос, как именно «полутранспортные» и «полурибосомные» РНК подводят потомство к диабету. Известно, что особенности в энергетическом обмене сказываются на развитии эмбриона: каких-то сортов клеток в нём окажется чуть больше, каких-то чуть меньше, что обязательно проявится в уже зрелых, дифференцированных тканях. Но тут, как говорится, нужны дополнительные исследования. Заодно в тех же дополнительных исследованиях хорошо бы выяснить, почему отцовские митохондриальные РНК влияют только на часть мужских зародышей, а на женские не влияют вовсе.
И другой большой вопрос, который всегда возникает в эпигенетических исследованиях, касается людей. В данном случае авторы работы проверили человеческие сперматозоиды тоже, и оказалось, что у мужчин с избыточным весом в половых клетках повышается уровень тех самых митохондриальных «полутранспортных» РНК. Опять же известно, что у отцов с избыточным весом рождаются дети, подверженные расстройством обмена веществ. Можно предположить, что дело именно в аномальных митохондриальных РНК, которые появляются из-за нездорового питания, которые при оплодотворении проникают в яйцеклетку и которые надолго перенастраивают активность эмбриональных генов – настолько надолго, что эта перенастройка аукается уже у взрослых людей. Но для полной уверенности в том, что всё так и происходит, здесь нужна детальная схема всех молекулярно-клеточных событий, подтверждённая экспериментально на человеческих клетках.
Автор: Кирилл Стасевич