Британские генетики, обещавшие заблокировать малярийным плазмодиям не только входы, но и выходы, достигли своей цели. Им удалось выяснить, какой белок является ключевым при выходе паразитов из клеток крови, и заблокировать плазмодиям возможность заражать новые эритроциты.
Малярия считается самой опасной инфекционной болезнью в мире. На данный момент ей болеют более двух сотен миллионов людей, и каждый год от нее погибает около полумиллиона. Малярийный плазмодий — одноклеточный организм, который вызывает это заболевание, в течение своего жизненного цикла проходит несколько стадий, переходя от своего основного хозяина, комара из рода Anopheles, к промежуточному хозяину, позвоночному животному — то есть, например, к человеку.
Попав вместе с укусом комара в кровь человека, плазмодий сначала отправляется в клетки печени, где проходит несколько циклов размножения. Через две недели образовавшиеся поколения, которые называются мерозоитами, выходят обратно в кровеносные сосуды. Мерозоиты внедряются в эритроциты и интенсивно размножаются внутри них, после чего эритроциты разрываются, а высвободившиеся мерозоиты сразу же ищут себе новые. Эта стадия повторяется несколько раз, что приводит к лавинообразному увеличению численности мерозоитов. Клинические симптомы малярии, такие как высокая температура и озноб, приурочены к прорыву инфицированных эритроцитов. Некоторые из мерозоитов развиваются в незрелые половые клетки, которые попадают в организм следующего комара при очередном укусе.
Недавно мы рассказывали, как британские ученые разработали механизм, позволяющий частично блокировать вход мерозоитов в эритроциты и снижать эффективность роста внутри них за счет выключения генов роптрий, расположенных в апикальной части плазмодиев. Как мы писали в заметке, те же ученые проводили параллельные наблюдения, изучая и снимая процесс выхода мерозоитов из эритроцитов. Используя методы визуализации клеток, они показали, что мембрана вакуоли эритроцита вначале становится заметно проницаемой, а затем распадается на части. Через две минуты после этого весь цитоскелет эритроцита разрушается практически в одно мгновение. Ученые решили научиться блокировать этот механизм, запирая мерозоитов внутри эритроцитов и не давая им возобновлять цикл размножения.
В новом исследовании им удалось достичь своей цели, обнаружив белок, отвечающий за выход паразитов из кровяных клеток. Внутри эритроцита мерозоиты находятся в специальном компартменте, который ученые сравнивают с амниотическим мешком, заполненном жидкостью. В этой жидкости растворено множество белков, особенно велика там концентрация белка SERA5. Функция его не была понятна, но известно было, что перед разрушением мембраны эритроцита белок активно обрабатывается сериновой и цистеиновой протеазами, что, в свою очередь, происходит после активации этих протеаз цикло-ГМФ-зависимой киназой PKG. Протеазы разрезают SERA5 на несколько доменов. Выяснилось, что при выключении гена, кодирующего SERA5, процесс развития мерозоитов в эритроците несколько замедляется, но не прекращается (процессы вакуолизации внутри клетки и создания необходимых паразиту пор проходят обычным путем) а вот процесс выхода мерозоитов из клетки оказывается нарушен самым кардинальным образом. Мембрана эритроцита в таких случаях разрушается даже раньше, чем нужно, но около половины мерозоитов застревают в ее частях и не могут эффективно заражать соседние клетки.
Выяснилось также, что если ген не выключать полностью, а изменить, «запретив» протеазам обрабатывать его, это также нарушает выход мерозоитов из эритроцита. По-видимому, именно разрезание SERA5 протеазами обеспечивает правильную динамику этого процесса, и нарушение функций этого белка позволяет остановить циклы размножения паразита. Ученые считают, что новые данные позволят разрабатывать соответствующие лекарственные препараты и более эффективно лечить пациентов, больных малярией.
Исследование опубликовано в PLOS Pathogens.
К лечению и предотвращению малярии ученые подходят с разных сторон — недавно мы рассказывали, например, как с помощью геномного редактирования системой CRISPR-Cas9 ученые создавали устойчивых к малярии комаров, которые не смогут быть разносчиками инфекций.
Автор: Анна Казнадзей