Иммунные особенности рукокрылых, защищающие их от вирусных болезней, начали формироваться, когда их предки стали осваивать воздух.
Многие вирусы приходят к нам от животных. Коронавирус SARS-CoV-2 тому примером – он долгое время жил в летучих мышах. Вообще рукокрылые – одни из самых «вирусных» зверей, если не самые «вирусные», в них можно найти больше вирусов, чем в других млекопитающих; и это не только ряд коронавирусов, но и вирус Нипах, который может довести до энцефалита, и вирус Эбола. Однако будучи резервуаром для вирусов, сами рукокрылые почти никогда от них не заболевают. Очевидно, что у летучих мышей есть какие-то иммуногенетические ухищрения, позволяющие носить вирусы без какого-либо вреда для себя.
В недавней статье в Nature описаны результаты секвенирования (прочтения) геномов десяти видов рукокрылых; некоторые из них переносят в себе вирусы, которые вполне могут перескочить к человеку. Эти десять видов, которые прочли сейчас, сравнивали с другими видами летучих мышей и вообще млекопитающих, числом под сотню, чьи геномы к сегодняшнему дню уже были известны. Понять, как летучие мыши приспособились к вирусам, легче всего с эволюционной точки зрения. Иммунитет у всех млекопитающих работает схожим образом, и если в каком-то иммунном гене мы видим определённые особенности, которые есть у рукокрылых, но нет у прочих зверей, то мы вправе предположить, что эти особенности имеют отношение к их спокойной жизни с вирусами. Может быть и так, что внутри группы рукокрылых есть виды с особыми вариантами в иммунных генах – тут уже можно рассуждать о том, какие виды летучих мышей к каким вирусам приспосабливались.
Обнаружив вирус, иммунная система включает воспалительную реакцию, которая часто оказывается опаснее, чем разрушительное действие самого вируса на клетки – как это бывает при ковиде (хотя, конечно, свойства вируса играют тут не последнюю роль). Как можно было ожидать, эволюционные отличия у рукокрылых затронули гены, от которых зависит управление воспалением, распознавание патогенов и реакция на вирусы. Один из таких генов кодирует белок ISG15, у которого есть и человеческий вариант. ISG15 помогает устранить вирусную инфекцию, но одновременно стимулирует воспаление. Антивирусное действие ISG15 проявляет внутри клетки, связываясь с определёнными белками-партнёрами; однако часть ISG15 выводится из клетки наружу, и вот тут он становится сильно воспалительным. У летучих мышей ISG15 мутирован, в нём отсутствует одна аминокислота. Такой мутантный ISG15 намного активнее связывается с белками внутри клетки и намного реже оказывается вне её. Иными словами, собственно противовирусные свойства у него выражены сильнее, а воспалительные – слабее; летучие мыши могут держать вирусы в узде, не сваливаясь в безудержное воспаление.
С другой стороны, среди разных видов рукокрылых с одинаковым мутантным ISG15 реакция на вирусы различается. То есть ISG15 тут лишь часть картины, прочее же станет понятно, когда более детально изучат конкретные виды, которые умеют справляться с вирусами лучше или хуже других. Да и сам ISG15 работает по-разному, хотя пока не очень ясно, почему – например, у летучих мышей с коронавирусами он эффективнее ограничивает размножение вируса, чем у летучих мышей, которые коронавирусов не переносят. Не исключено что исследования летучемышиного иммунитета подскажут идеи, полезные для медицины.
Все рукокрылые произошли от общего предка, который освоил способность к активному машущему полёту. Эволюционные сравнения генетических последовательностей показали, что изменения в иммунных кусках генома, которые, очевидно, помогают мышам с вирусами, начали происходить примерно тогда, когда предок летучих мышей становился на крыло. Полёт требует очень активного метаболизма, а активный энергетический метаболизм даёт много побочных продуктов, которые, среди прочего, активируют воспалительную реакцию. Исследователи полагают, что иммунные особенности рукокрылых развивались как ответ на метаболический стресс и сопутствующее ему воспаление – иначе их собственный иммунитет быстро выводил бы их из строя. Ну а потом оказалось, что те же иммунные свойства способны ограничивать вирусную инфекцию, не давая ей вырасти в настоящую болезнь. Вероятно, у летучих мышей есть и более специализированные иммунные инструменты, направленные конкретно против вирусов, но эти инструменты опираются на противовоспалительную базу, которая начала формироваться, когда летучие мыши стали осваивать воздух.
Автор: Кирилл Стасевич