Когда «дельта» захватила мир, все ждали, что она породит новый, еще более агрессивный вариант, который однажды сменит ее на престоле. Но пока события развиваются совсем не так. Рассказываем, как в Японии, России и ЮАР на смену дельте пришли другие варианты — и о том, что из этого вышло.
В ноябре 2020 года вирусологи заметили в базе GISAID необычный геном коронавируса. В его спайк-белке были две мутации, E484Q и P681R — раньше они в одной последовательности никогда не встречались. Первая сделала новый вариант вируса менее заметным для антител, вторая — позволила ему лучше приклеиваться к клеткам. Этот дуэт в июне 2021-го помог варианту B.1.617.2 (он же дельта) сбросить с трона своих предшественников — альфу, бету и гамму — и занять их место. Сейчас на их долю новый тиран оставляет не больше процента всех новых случаев ковида.
За год дельта-вариант захватил мир — и заложил основу для нового этапа эволюции коронавируса. Еще недавно казалось, что все следующие варианты неизбежно будут потомками дельты. Их уже немало: например, согласно классификации Pango, отпрысков дельты уже больше сотни.
Первого такого наследника, AY.1, вирусологи заметили летом 2021 года — и уже тогда насторожились. Он обзавелся дополнительной мутацией K417N и обещал быть заразнее своего царствующего родителя. Потом вирусологи насторожились вдвойне — когда в Великобритании объявился вариант AY.4.2: он отличается от обычной дельты мутациями Y145H и A222V.
Но ни один из этих принцев пока не стал настоящим конкурентом своему отцу. Но только что сразу в двух странах мира одновременно заговорили о качествах других детей дельты.
Непутевый сын
В Японию дельта пришла в апреле 2021-го. В июле ее догнал сын, вариант AY4.2 — но не задержался надолго. К концу лета более 85 процентов случаев вызывала именно дельта, а в стране каждый день регистрировали более 20 тысяч новых заболевших. А потом эпидемия внезапно захлебнулась: за месяц число случаев снизилось в 10 раз, в ноябре оно закрепилось за уровне пары сотен в день — что гораздо меньше, чем в предыдущие передышки между волнами.
В интервью газете Japan Times профессор Национального института генетики Итуро Иноуэ объяснил «японское чудо» самоликвидацией вируса. Сославшись на данные, полученные в его лаборатории, он рассказал, что за несколько месяцев жизни в Японии дельта-вариант не стал более разнообразным (чего можно было ожидать от варианта с повышенной заразностью). Вместо этого, большую часть Японии прибрал к рукам один-единственный наследник дельты. Потом он перестал накапливать в себе новые изменения, а затем и вовсе начал вымирать.
Иноуэ считает, что причиной неудачи дельты в Японии стала мутация A394V в белке nsp14, которую исследователи обнаружили в большинстве японских геномов. Nsp14 — не структурный белок, он не участвует в общении вируса с клеткой и антителами, а только отвечает за постоянство вирусного генома. В каждом раунде копирования вирус приобретает какие-то точечные изменения, а после этого его атакуют клеточные белки APOBEC — и вносят дополнительные изменения, в расчете на то, что удастся вывести какой-нибудь белок из строя. Nsp14 нужен ровно для того, чтобы откатить эти изменения обратно.
Мутации в этом гене коронавируса встречались и раньше. Но, по мнению Иноуэ, именно в Японии дельта-вариант накопил критическое количество мутаций, которые сделали nsp14 неработоспособным. А довершил дело белок APOBEC3A, который у азиатов в среднем производится в больших концентрациях, чем у европейцев. Точно так же, считает Иноуэ, погиб и предыдущий коронавирус — SARS-CoV-1, возбудитель пандемии атипичной пневмонии в 2003 году. Генетик полагает, что его тоже подкосил неисправный nsp14. По крайней мере, в лабораторных экспериментах этого действительно хватило, чтобы SARS начал хуже расти в клетках — а что было на самом деле, сейчас уже не узнать, не хватает материала.
Не все исследователи согласны с такой интерпретацией «японского чуда» — например, профессор Сколтеха Георгий Базыкин назвал такое стечение событий крайне маловероятным. Механизм, о котором говорит Иноуэ, пояснил Базыкин, называется храповиком Мюллера: «Идея в том, что бесполые популяции — к которым относится и коронавирус, потому что он рекомбинирует редко — накапливают вредные мутации». Дальше по случайным причинам эти мутации могут в популяции закрепляться, и тогда вирус будет размножаться все хуже и хуже.
Проблема в том, что храповик Мюллера хорошо работает только в очень маленьких популяциях — такого эффекта можно добиться, например, в лаборатории. А во время эпидемии популяции очень большие: даже если новых случаев заболеваний регистрируют мало, каждый заболевший носит в себе миллиарды вирусных частиц. Поэтому вне стен лабораторий до сих пор никому из вирусологов не довелось увидеть храповик Мюллера в действии. «Чтобы было показано, что из-за этого в природных условиях вымер какой-то РНК-вирус, такого никогда не было,» — утверждает Базыкин.
Вирусолог считает, что доминирующий в Японии потомок дельты не виноват в том, что эпидемия пошла на убыль, и предлагает объяснять произошедшее прозаическим триумфом массовой вакцинации. С момента, когда волна заражений еще только росла, и до момента ее падения процент привитых в стране вырос примерно с 30 до 40 процентов. «Кто знает, — предполагает Базыкин, — возможно это была та капля, которой оказалось достаточно, чтобы переломить ситуацию».
А о том, как обстоит сейчас дело с японским потомком дельты и его жизнеспособностью, пока судить сложно — данные японских исследований еще нигде не опубликованы. Возможно, поэтому собственного имени (и даже строчки в базе вариантов Pango) японский сын дельта-варианта пока не удостоился.
Сын-чудак
О первых случаях заражения дельтой в России Роспотребнадзор сообщил в конце мая, хотя по данным консорциума CoRGI уже в апреле доля дельты в популяции составляла несколько процентов. Как и во многих других странах до того, новичку быстро сдали позиции не только альфа и бета, но и местные, российские варианты коронавируса — например, AT.1. Летом и осенью дельта вызвала в стране две волны заражений подряд.
Правда, недавно оказалось, что большая часть этого триумфа принадлежит не оригинальной дельте (B.1.617.2), а уже ее потомку. Это выяснилось благодаря тому, что на прошлой неделе этот вариант получил свое имя в классификации Pango — AY.122. После этого стало возможно оценить, как часто он встречается по сравнению со своим прародителем — и оказалось, что на его долю приходится более 80 процентов заболевших ковидом в России.
AY.122 ждал наречения так долго, потому что не обзавелся новыми мутациями в спайк-белке — и вирусологам пришлось искать, по каким еще характерным чертам его опознавать. В конце концов, они нашли две мутации и договорились отличать AY.122 от отца по замене в гене nsp2, еще одного неструктурного белка.
Судя по всему, новые мутации не делают российского потомка дельты более приспособленным. «Если вы мне покажете мутацию, я про нее всегда смогу сказать, почему именно эта мутация самая страшная, — иронизирует Базыкин, — но если серьезно, то самый сильный аргумент в пользу того, что эта мутация не значимая, это то, что AY.122 не вырос в других европейских странах». Кое-где, по словам ученого, его находили у 10-20 процентов больных, но нигде он не стал доминирующим вариантом.
Захватить Россию этому варианту, по мнению Базыкина, помогли не какие-то выдающиеся способности, а случай. На ранних этапах расселения дельты в страну попало сразу несколько вариантов, и одному из них в чем-то повезло: или число его копий оказалось больше, чем у других, или же ему достался хозяин-суперраспространитель. В результате один из ничем не примечательных потомков дельты распространился широко и дал более 90 процентов всех российских случаев — такие ситуации называют эффектом основателя.
В этом смысле Россия оказалась страной необычной, но не уникальной. По словам Базыкина, в ней произошло примерно то же самое, что и в Японии — один из равносильных вариантов случайно получил преимущество. И то ли низкий уровень вакцинированных, то ли несоблюдение эпидемиологических ограничений позволили ему удержаться на гребне сначала летней, а потом осенней волны.
Мятежный кузен
Тем времем, в ЮАР пришла четвертая волна коронавируса. Предыдущие три начинались четко по расписанию, раз в полгода, и развивались по сценарию «цунами». Первую вызвал, судя по всему, исходный, уханьский коронавирус, вторая совпала с появлением варианта бета, третья — с распространением дельты. Следующую ждали не раньше чем через месяц-два, но случаи заражения начали резко расти уже в ноябре.
23 ноября британский вирусолог Том Пикок обнаружил в базе GISAID четыре подозрительных генома, родом предположительно из Ботсваны. Ни один из них не был потомком дельты, но у всех них было необычно много мутаций в спайк-белке — в три с лишним раза больше, чем у альфы. Изменения затронули самые разные его участки: и те, которыми он прикрепляется к рецептору ACE2 на поверхности клеток, и те, которые помогают ему проникнуть в клетку («фуриновый сайт»), и те, за которые его ловят антитела.
Там нашлись почти все «именные» мутации, которые вирусологи знают по предыдущим вариантам: повсеместно встречающийся Даг (D614G), Пух (P681H) из альфы и Карен (K417N) из беты, Нелли (N501Y) из гаммы и Шон (S477N) из йоты, а еще отдельные мутации из дельты и пары других менее известных вариантов. В этой компании не хватает только Лейфа (L18F), известного по разновидностям бета-варианта, и Эрика (E484K) — но вместо последнего в геномах из Ботсваны есть похожая замена, E484A. Нашлись и такие мутации, которые ученые пока видели только в лабораториях, но не встречали в распространенных вариантах. Появились совсем новые, никем раньше не виданные замены. Всего Пикок насчитал 32 мутации — больше, чем у всех предыдущих коронавирусных вариантов.
Мутации нашлись и в других частях генома нового варианта. Например, две замены в N-белке — их вирусологи уже встречали у альфы, беты и лямбды, и знают, что они могут быть связаны с повышенной заразностью. Еще в одном гене нашлась вставка из 9 нуклеотидов — судя по всему, их вирус позаимствовал у одной из человеческих мРНК. Похожие вставки у коронавируса уже встречались, и, по словам вирусологов, это в некотором роде «кот в мешке» — невозможно предсказать, насколько сильно они меняют структуру белка и насколько важными оказываются эти изменения.
Новый вариант уже получил Pango-имя B.1.1.529 — что подчеркивает, что он не потомок дельты, а скорее кузен, представитель боковой (на сегодняшний момент) ветви развития коронавируса. Причем Пикок отмечает, что ветвь эта действительно длинная — B.1.1.529 отпочковался от общего предка с другими вариантами еще в начале весны 2020 года.
Этот вариант, по словам Базыкина, накапливал мутации быстрее, чем все варианты коронавируса в среднем. В этом смысле он похож на альфу: тогда новый вариант тоже появился внезапно, со множеством мутаций и без промежуточных стадий. «Это намекает, — рассказывает ученый, — что он возник в каких-то необычных условиях. Возможно, это пациент с подавленным иммунитетом, который заразился год назад и весь год этот вариант в нем жил. Это бы объяснило, почему это не дельта, а потомок исходного штамма В.1.1, который сейчас практически вымер».
Сильно ли эта палитра мутаций сказалась на свойствах нового варианта, пока никто не знает. Наш обеседник не берется предсказывать их суммарный эффект, но допускает, что вместе они могут не только усиливать, но и ослаблять друг друга. «Может быть и такое, что режим эволюции, который связан с пациентами с ослабленным иммунитетом, он немного другой, — размышляет Базыкин, — и отбор, действующий на вирус, немного другой, чем в нормальной популяции». А значит те свойства, которые благоприятны для долгой жизни в организме такого пациента, не обязательно совпадают с теми, что позволяют захватывать страны и континенты.
Пока случаев заражения B.1.1.529 не так много, поэтому судить о его свойствах мы можем лишь по косвенным данным.
Например, группа Джесси Блума, которая занимается предсказанием свойств вируса по его мутациям, уже построила диаграммы, описывающие его связывание с антителами. Ранее группа Блума выяснила, что человеческие антитела можно разделить на три группы в зависимости от точки, в которой они атакуют S-белок. У B.1.1.529 есть мутации во всех трех точках атаки. Это означает, что он может хуже поддаваться нейтрализации. По прогнозам Блума, среди коммерческих моноклональных антител, которые сейчас в некоторых странах одобрены для лечения коронавируса, препараты от Regeneron и Eli Lilly могут оказаться неэффективны против B.1.1.529, но антитела от AstraZeneca имеют шанс справиться с ним лучше — потому что целятся в другие участки S-белка.
Кроме того, кажется, новый вариант действительно заразнее, чем дельта — по крайней мере, по данным генетиков, именно он вызвал новую волну заражений в ЮАР. Хотя первые его геномы обнаружили в образцах из Ботсваны, с тех пор выяснилось, что он ответственен по меньшей мере за 75 процентов новых случаев в ЮАР. B.1.1.529 уже нашли у людей, который вернулись из ЮАР в Гонконг, Израиль и Бельгию. А значит, новый вариант мог выехать и в другие страны. В России, по сообщению Роспотребнадзора, с ним еще не встречались.
ВОЗ предварительно внесла B.1.1.529 в список вариантов, находящихся под наблюдением (VUM, variant under monitoring). Прямо сейчас организация собирает экстренное заседание, чтобы обсудить новый вариант. Ожидается, что его «повысят» до варианта, вызывающего интерес (VOI) или даже озабоченность (VOC) и даруют ему имя «омикрон».
Закрытые во время пандемии границы превратили отдельные страны в независимые инкубаторы коронавируса. Предсказать, какие именно варианты родятся в каждом из них и почему, непросто: это зависит и от эпидемиологических ограничений, и от особенностей популяции, и от того, с какими конкурентами новому варианту придется бороться за корону отдельно взятой империи. Но мы уже примерно понимаем, какая почва оказывается для вирусов наиболее плодородной — это, как правило, страны с низким уровнем вакцинации.
В начале пандемии исследователи переживали за то, что вакцинация может ускорить эволюцию коронавируса. Потом боялись, что недостаточный уровень эпидемиологических ограничений во время вакцинационной кампании может породить новые агрессивные варианты. Потом ждали, что один из потомков дельты станет тем, кто заставит собирать экстренные заседания ВОЗ. И в некоторых странах действительно сыновьям дельты удалось сбросить с престола своего отца — но всем им это удалось благодаря случаю.
Но настоящая опасность пришла оттуда, где эффект основателя не сработал. Зато свою роль, видимо, сыграл низкий процент вакцинированных и большое число людей с иммунодефицитом (в том числе, ВИЧ-инфицированных) — и у совсем другого отпрыска уханьского коронавируса появился, возможно, шанс отобрать престол у царствующей дельты.
Автор: Полина Лосева