Во время любой вирусной эпидемии СМИ, популяризаторы доказательной медицины и просто грамотные люди не устают повторять, что антибиотики не действуют на вирусы и бесполезны при вирусных инфекциях.
А иногда не только бесполезны, но и откровенно вредны, потому что, принимаемые без назначения и без необходимости, способствуют выработке лекарственной резистентности у разных обитателей нашей микробиоты.
Тем временем, если вы следите за реакцией общества на текущую коронавирусную эпидемию, вы могли заметить, что, например, некоторые жители Италии жаловались в соцсетях на врачей, прописывающих заразившимся антибиотики. А ведь «всем известно, что антибиотики при вирусной инфекции бесполезны». В чём же дело? Неужели врачи не знают того, что известно почти каждому журналисту или пользователю фейсбука? А дело в том, что, с одной стороны, всё так и есть, антибиотики, как правило, не действуют на вирусы, но, с другой, в правилах бывают исключения, уточнения и дополнения.
Мы уже упоминали гидроксихлорохин (торговое наименование — «Плаквенил»), противомалярийное лекарство, эффективность которого против COVID-19 была показана в испытании на 24 пациентах в Марселе. Интересно однако, что лучшие результаты, согласно данному исследованию, этот препарат даёт в сочетании с антибиотиком азитромицином. Да, именно с антибиотиком.
Конечно, во время пандемии новость об исследовании на всего лишь 24 пациентах, может показаться не очень убедительной. Поэтому давайте посмотрим на контекст и попытаемся лучше понять ситуацию.
* * *
Сложно сказать, опубликована ли статья об исследовании официально. Она выложена в виде pdf на сайте Госпитально-университетского института средиземноморских инфекций (Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection, IHU Méditerranée Infection), Марсель, Франция, и в «гугл-доках». Под публикацией — DOI и просьба цитировать её как опубликованную 17 марта 2020 года в International Journal of Antimicrobial Agents. На сайте самого журнала она при этом пока не находится. Но пандемия же, такое дело.
Объясняя, почему для тестирования был выбран именно азитромицин, один из учёных, проводивших это испытание, Дидье Рауль (Didier Raoult), профессор медицины IHU, сказал:
«Мы, как и другие врачи, давно советуем давать антибиотик при вирусных респираторных инфекциях, потому что последние часто осложняются пневмонией. Поэтому всем пациентам, у которых были клинические признаки того, что болезнь может прогрессировать до осложнения в виде бактериальной пневмонии, мы давали азитромицин. В одной научной публикации сообщалось, что он снижает риск у людей, страдающих вирусными инфекциями. Другая причина заключается в том, что, как было показано в лабораторных исследованиях, азитромицин, хотя и является антибиотиком, эффективен против большого числа вирусов. Поэтому, выбирая антибиотик, мы предпочли тот, который эффективен против вирусов. И когда мы смотрим на результаты тестов после применения комбинации гидроксихлорохина и азитромицина, мы видим очень резкое снижение числа положительных результатов».
Немного о противовирусной активности азитромицина
- В 2016 году в PNAS вышла статья об исследовании, показавшем, по результатам тестирования 2177 соединений, что азитромицин в культуре нервных клеток человека сдерживает рост количества вирионов вируса Зика и снижает вызванные вирусом патологические эффекты.
- Годом позже в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy опубликовано письмо группы итальянских учёных, которые также пишут о способности азитромицина уничтожать вирус Зика в глиальных клетках и в культуре индуцированных плюрипотентных клеток человека.
- В опубликованной в 2019 году в японском The Journal of Antibiotics статье большого коллектива авторов утверждается, что азитромицин эффективен также против вируса пандемического гриппа H1N1 — препятствует проникновению последнего в клетку, а также снижает его внутриклеточную активность. По словам авторов, однократное интраназальное применение азитромицина (то есть в виде спрея или капель в нос) успешно снижало вирусную нагрузку в лёгких и снимало гипотермию, вызванную инфекцией.
Учитывая известную активность азитромицина против других вирусов и то, что его всё равно достаточно часто прописывают при вирусных инфекциях (для лечения и профилактики бактериальных осложнений; в частности, в свежем китайском отчёте по лечению уже COVID-19 упоминалось, что из 138 попавших в отчёт пациентов 25 человек получали азитромицин), логично было бы проверить и его активность против нового коронавируса. Пусть и в сочетании с другим препаратом.
Итак, почему выбран азитромицин, понятно. А почему гидроксихлорохин? Где плазмодии, для борьбы с которыми он разработан, и где вирусы? Возможно, дело в том, что доктор Рауль занимается гидроксихлорохином уже давно. Ещё в 2014 году он был в числе авторов работы о том, как длительное лечение сочетанием гидроксихлорохина и доксициклина влияет на микробиоту и изменение массы тела. Логично, что при возникновении новых угроз приходит в голову мысль попробовать уже известное, то, что уже работало с чем-то другим и со свойствами чего исследователь хорошо знаком. Тем более что в данном случае быть хорошо знакомым с препаратом означает — знать, в том числе об исследованиях его воздействия на вирусы.
Что такое гидроксихлорохин? Хлорохин — это синтезированная компанией Bayer в 1934 году производная хинина для замены последнего в борьбе с малярией. Гидроксихлорохин отличается от хлорохина гидроксильной группой, он также активен против малярии, при этом менее токсичен, может применяться в высоких дозах долгое время, хорошо переносится пациентами. Со временем выяснилось, что он активен не только против малярийного Plasmodium falciparum, но и против всех плазмодиев, многих других простейших, разных бактерий и некоторых грибков.
Ещё в 1990-е годы, из-за дешевизны, простоты производства и относительной безвредности хлорохина, учёные стали задумываться о возможности перепрофилировать его на борьбу с вирусами. И вскоре он показал первые результаты против вируса иммунодефицита человека 1 типа. Результаты, правда, in vitro и на мышах, очень скромные, но вдохновившие многих учёных испробовать его и на других вирусах. Так что на момент начала эпидемии COVID-19 уже была более или менее убедительно подтверждена in vitro активность хлорохина против вируса бешенства, полиовируса, вирусов гепатита A и C, нескольких разновидностей вируса гриппа, а также вирусов Зика, Эбола, конго-крымской геморрагической лихорадки, чикунгуньи, простого герпеса и гепатита B. При такой широкой противовирусной активности, пусть и без должного подтверждения клиническими испытаниями, стремление попробовать применить препарат для лечения новой опасной быстро распространяющейся вирусной инфекции выглядит оправданным.
12 марта коллектив марсельских учёных, включающий в т. ч. доктора Дидье Рауля, опубликовал в International Journal of Antimicrobial Agents очень убедительную статью о том, почему хлорохин, видимо, должен быть эффективен против коронавируса (статья очень быстро принята в печать и опубликована с пометкой «Приглашённая работа на тему COVID-19»). В статье есть историческая справка, множество ссылок и даже весьма подробный разбор предположительной фармакодинамики.
Важно и то, что хлорохин, как и гидроксихлорохин — не экспериментальные вещества, а препараты, которые давно прошли клинические испытания (правда, это были испытания по другим поводам, но, по крайней мере, они прошли испытания безопасности), производятся и есть в аптеках.
Идея попробовать хлорохин, видимо, пришла в голову марсельским исследователям не первым. Что неудивительно, так как первыми непосредственно с новой инфекцией учёные столкнулись не во Франции, а в Китае, где и началась эпидемия. Уже в конце января китайские СМИ сообщали, что медики и вирусологи из Академии военно-медицинских наук и Уханьского института вирусологии при Китайской академии наук опробовали хлорохин в клинике и выявили, что он (наряду с двумя другими препаратами, ремдесивиром и ритонавиром) хорошо противодействует новому коронавирусу. Получив эти результаты, китайские учёные сразу же запросили у регулирующих органов разрешения на клиническое применение исследованных лекарств против новой инфекции.
Мимо гидроксихлорохина китайские учёные в попытках побороть коронавирусную эпидемию также не прошли. 9 марта в Clinical Infectious Diseases группа китайских авторов опубликовала исследование его эффективности против SARS-CoV-2 на культуре клеток Vero. Результат: обнаружено, что гидроксихлорохин обладает большей способностью ингибировать SARS-CoV-2 in vitro, чем хлорохин.
И тут вступают современные медиа. Китайское исследование попало в видеообзор MedCram. На этот обзор сослался в твите Илон Маск (с комментарием: «Возможно, гидроксихлорохин лучше»; и можно себе представить, сколько народу по всему миру после этого твита побежала покупать «Плаквенил»). В ответах на этот твит Маска появился твит Грегори Ригано (Gregory Rigano), сотрудника медицинского факультета Стэнфорда (Stanford University School of Medicine) и руководителя проекта, результатом которого и стало марсельское исследование. В самой публикации на сайте IHU он, правда, в соавторах не указан, но на сайте covidtrial.io его роль разъясняется.
И вот в ответе Маску он коротко, языком твиттера, указал на главный результат исследования:
«600 мг гидроксихлорохина в сутки — и через 6 дней 90% пациентов дают отрицательный тест на COVID-19. 96% из контрольной группы через 6 дней дали положительный результат».
Убедительно?
Кажется, что да. Для окончательной уверенности подождём результатов исследований с бóльшим числом испытуемых. А пока держим в голове, что если врач назначает при вирусной инфекции противомалярийное средство и антибиотик, то не обязательно потому, что он не читал газет и соцсетей, где всем всё давно объяснили, и не понимает, что делает. По крайней мере, если это противомалярийное средство — гидроксихлорохин, а антибиотик — азитромицин.