Согласно гипотезе, которую проверили и оформили в виде статьи в журнале Cell Reports специалисты из лаборатории Андерсена в Институте Бака, эффективное избавление от стареющих астроцитов в мозге препятствует болезни Паркинсона и не даёт развиваться характерным для неё симптомам.
Особую ценность исследованию придаёт то, что оно сделано при идиопатической форме заболевания (не обусловленной генетически), которая встречается среди людей в 95% всех случаев.
У всяких клеток есть свой жизненный цикл, и в его конце они уже не просто не могут выполнять свои функции корректно, но и начинают вредить. Как выяснилось, при болезни Паркинсона (БП) происходит именно это: «пожилые» астроциты выделяют вредоносные факторы, которые вызывают повреждение тканей и приводят к хроническому воспалению. В работе учёные искусственно состаривали клетки с помощью пестицида параквата – нейротоксина, доказано связанного с развитием болезни Паркинсона у фермеров.
Исследователи решили сфокусироваться на деградации астроцитов – глиальных клеток мозга, которые выполняют множество задач: от управления проводимостью аксонов и синаптической поддержки до контроля гематоэнцефалического барьера и кровотока, по нескольким причинам. Несмотря на то что астроциты «обитают» в центральной нервной системе и составляют львиную долю всех глиальных клеток мозга, учёные объясняют, что они сильно недооценивались нейробиологами в течение многих лет.
Также подавляющее большинство исследований по болезни Паркинсона свидетельствуют о токсичности, которая непосредственно влияет на конкретные нейроны, вовлечённые в болезнь, «но никто не придумал эффективное лечение, основанное на этом подходе». Поэтому этот фактор решили рассмотреть более подробно.
Материалы, взятые после аутопсии для первичного анализа, показали, что популяции астроцитов в мозговых тканях у пациентов с проявлениями болезни более «возрастные», а культивируемые под воздействием параквата глиальные клетки этого типа тоже стареют, причём, очень быстро.
Ближе к «телу»
Далее перешли к животным экспериментам. Научная группа взяла генетически модифицированных мышей (p16-3MR), которым в геном встроила промотор специфического маркера старения, активирующий тоже встроенный в ДНК ген фермента тимидинкиназы (полученный от вируса простого герпеса). То есть когда когда клетка старела, тимидинкиназа начинала экспрессироваться, и это ее «выдавало».
Всех животных в возрасте восьми месяцев разделили на 4 группы и в течение 12 дней внутрибрюшинно вводили изотонический раствор группе контроля, паракват в дозе 7 мг/кг первой экспериментальной группе, второй – про-лекарство ганцикловир (тимидинкиназа связывалась с ним, ганцикловир превращался в активную форму, и клетка подвергалась апоптозу). Третья же группа получала паракват вместе с про-ганцикловиром. Всего предполагалось 6 доз нейротоксина, через 2 дня каждая.
Инъекции про-ганцикловира позволяли избавляться от старых клеток, и даже те мыши, которые подвергались действию нейротоксина вместе с лекарством, не демонстрировали таких ярких признаков болезни Паркинсона, которые развились у животных с инъекциями одного параквата (сходя из результатов теста в цилиндре, показывающего то, как и сколько раз мышь встает на задние лапы, чтобы из него выглянуть).
После изучения гистологической структуры клеток их мозга исследователи увидели ту же картину, что видели в срезах мозга больных БП и в культурах астроцитов с паракватом. При этом картина мозга мышей с нейротоксином и ганцикловиром выглядела значительно лучше.
Лаборатория Андерсена надеется изучить влияние астроцитарного старения у мышей на разных этапах жизни, чтобы увидеть, можно ли болезнь Паркинсона приостановить, либо вовсе предотвратить.
«Хроническое воспаление, вызванное старением, приводит к многим возрастным заболеваниям, и вполне возможно, что среди них есть Паркинсон», — отмечает руководитель лаборатории и главный автор статьи Джулия Андерсен (Julie K. Andersen), добавляя, что астроцитарное «воспаление» может играть роль и в развитии других нейродегенеративных заболеваниях, например, болезни Альцгеймера.
Текст: Анна Хоружая