Гипертония есть примерно у 1,1 млрд людей – почти каждого седьмого человека на планете. При этом для первичной гипертонии, при которой источник проблем находится в головном мозге, на данный момент нет терапии, напрямую устраняющей причину заболевания.
В статье в Cardiovascular Research ученые показали, что каскад гиперактивности нейронов начинается с повышенной выработки белка SAP102 в клетках паравентрикулярного ядра гипоталамуса, тем самым повышая артериальное давление. Они также обнаружили новую многообещающую терапевтическую мишень, воздействуя на которую можно снижать давление до нормального без нарушения остальных механизмов его повышения в норме.
Постоянно повышенное артериальное давление (гипертоническая болезнь или гипертония) – это фактор риска для практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, от инфаркта до почечной недостаточности. Тем не менее все используемые на данный момент лекарства не решают первопричину появления гипертонии, они лишь снижают давление опосредованно – блокируя работу различных периферических клеток-мишеней, они заставляют мозг расслабить сосуды и сердце.
И если в случае вторичной гипертензии можно всегда найти орган-виновника, то все, что мы знаем про первичную гипертензию – это то, что корень проблемы находится где-то среди нейронных связей. Команда международных ученых решила расследовать, какие конкретно нейроны и молекулярные механизмы за этим стоят.
Одной из немногих зацепок у исследователей стало то, что за повышение давления отвечают два нейронных пути и оба начинаются в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.
Первый путь работает сравнительно медленно, через гормоны и органы брюшной области. Его волокна спускаются в гипофиз – главный нейроэндокринный центр нервной системы, где нейроны выбрасывают в сосуды кортикотропин-рилизинг гормон, впоследствии заставляя надпочечники усерднее работать, а человека – испытывать стресс. Частным проявлением этого стресса становится как раз повышение артериального давления. Но это происходит не из-за нейронов напрямую, а через повышение объема циркулирующей крови и, как следствие, повышения давления.
Во втором пути гормоны не задействованы – там только проводящие пути. Его нейроны уже идут в продолговатый мозг, откуда начинается сигнал к сужению сосудов и повышению частоты сокращений сердца.
Ученые заметили, что при первичной гипертензии оба этих пути гиперактивны. Сначала они обнаружили, что пускай нейроны двух путей не имеют общих синапсов, они коммуницируют между собой опосредованно: сначала гиперактивные нейроны первого пути выбрасывают кортикотропин-рилизинг гормон, который помимо своей основной работы – стимуляции надпочечников, успевает активировать нейроны второго пути через специальные рецепторы. Поскольку среди упомянутых структур мозга этот рецептор специфичен только для нейронов второго пути, его уникальность и наличие работающего блокатора сделало его хорошей терапевтической мишенью.
Ученые заблокировали эти рецепторы у мышиных моделей с гипертензией и окончательно убедились в том, что вмешательство действительно устраняет только избыточное давление, при этом оставляя в целости и сохранности основную систему регуляции давления первого пути.
«Виновником» гиперактивности и постоянно повышенного давления оказался регуляторный белок SAP102, который в неадекватно большом количестве образуется в нейронах первого, медленного пути. Сначала этот белок настраивает на гипервосприимчивость к поступающим сигналам рецепторы нейронов, идущих к гипофизу, а затем уже избыточный сигнал передается на второй путь, где через пару нейронных переключений становится тем, что врачи называют гипертензией. Что интересно, именно второй путь ответственен за повышенное давление и вносит в его постоянство наибольший вклад.
Блокировка избыточной активности этих нейронов возвращает организм в физиологическую норму. При этом основная система реакции на стресс – через тропные гормоны, надпочечники, повышение объема циркулирующей крови – осталась нетронутой.
До готового лекарства еще далеко, найденному блокатору еще предстоит пройти несколько лет тестов и перепроверок результатов. Но один вопрос остается незакрытым – что же становится причиной гиперэкспрессии SAP102? И работа над этим только начинается.
Текст: Рената Тулакина