Хоть антипсихотические препараты и относятся к числу наиболее распространённых в психиатрии медикаментов, люди с шизофренией, биполярным расстройством и расстройствами аутистического спектра часто испытывают серьёзные побочные эффекты, потому что лекарства взаимодействуют не только с нужными, но и с десятками других рецепторов мозга.
Однако, теперь учёные из Школы медицины UNC и Университета Калифорнии в Сан-Франциско (UCSF) установили кристаллическую структуру дофаминового рецептора 2 типа (DRD2) – важнейшей мишени лекарственных средств в психиатрии – в высоком разрешении, давая надежду на то, что побочные действия новых лекарств будут максимально снижены или устранены вовсе.
В исследовании, опубликованном в Nature, говорится о том, что можно избирательно активировать DRD2, таким образом, потенциально ограничивая множество серьёзных побочных эффектов антипсихотических препаратов, таких как увеличение веса, беспокойство, головокружение, проблемы с пищеварением, ажитацию и многих других – даже экстрапирамидных нарушений, например, паркинсонизмов.
Теперь наука обладает кристаллической структурой белка, и исследователи будут изучать её дальше, чтобы найти новые соединения, которые могут помочь миллионам людей, нуждающимся в лечении.
Около 30 процентов лекарств на рынке активируют рецепторы, связанные с G-белками на поверхности клеток, и вызывают каскад химических сигналов внутри клеток, чтобы оказать терапевтические эффекты. Для антипсихотических препаратов один из эффектов – облегчение психотических симптомов (возбуждение, агрессия, расторможенность), связанных с шизофренией, биполярным расстройством и многими другими психическими заболеваниями.
К сожалению, поскольку не было известно структурных различий между гетерогенными рецепторами в головном мозге, большинство лекарств не предназначены для таргетной терапии (направленной на один тип рецепторов). Они взаимодействуют не только с DRD2, но и с множеством других рецепторов – дофамина, серотонина, гистамина и альфа-адренергическими рецепторами, что приводит к серьёзным побочным эффектам.
DRD2 активно изучался в течение 30 лет, но до сих пор исследователи не владели его структурой в необходимом высоком разрешении.
Матчасть
Расшифровали химическую структуру белка, используя метод, называемый рентгеновской кристаллографией. При нём используются экспериментальные подходы для запуска конденсирования белка в плотно упакованную кристаллическую решетку (в специальных условиях выращиваются кристаллы белка), которая затем «просвечивается» рентгеновскими лучами, а математические операции позволяют вычислить фотоны, покинувшие электронные облака вещества, и прийти непосредственно к структуре белка.
Казалось бы, при отработанных техниках выделения и кристаллизации белков сложностей возникнуть не должно. Тем не менее, получение белка DRD2 для кристаллизации во время взаимодействия с ним лекарственных средств оставалсоь невозможным в течение многих десятилетий только потому, что рецепторы крайне непостоянны – небольшие, хрупкие и подвижные. И ещё менее стабильны они при взаимодействии с лекарствами.
Чтобы преодолеть технические проблемы, учёные провели ряд кропотливых исследований. Как только они получили высококачественное изображение, то смогли увидеть, что рисперидон (эффективный антипсихотический и антиаутистический препарат), в связке с которым рецептор кристаллизовался, связывается с DRD2 совершенно неожиданным образом. Дальнейшие вычисления показали, что режим связывания рисперидона был непредсказуемым – на рецепторе находился ранее невидимый карман, на который, по мнению исследователей, можно нацелить создание более селективных лекарств.
Теперь, когда исследователи обнаружили структурные различия между такими рецепторами, как рецептор дофамина D4 и DRD2, можно разрабатывать новые методы для создания соединений, которые связываются только с DRD2, не взаимодействуя с другими рецепторами мозга. Это именно та информация, которая нужна, чтобы создать более безопасную и эффективную терапию.
Текст: Дарья Тюльганова