До недавнего времени считалось, что болезнь Паркинсона берёт начало в мозге, и разрушая двигательные центры, приводит к тремору и нарушениям движения.
Новое исследование, опубликованное в журнале Brain, показывает, что наиболее распространённая генетическая мутация при этом заболевании может меняет реакцию иммунных клеток на простые инфекции вроде простуды. Из-за этого развивается воспалительная реакция в головном мозге, потенциально приводящая к запуску всей паркинсонической патологической цепи. Это открытие позволяет увидеть болезнь в новом свете.
«Мы знаем, что клетки микроглии иммунокомпетентны – они могут участвовать в воспалительных реакциях, продуцировать ряд цитокинов и поглощать другие клетки и их фрагменты. Всё это может приводить к нарушению областей мозга, отвечающих за произвольные движения. Но было непонятно, какую роль в этом процессе играет общая унаследованная мутация и поражает ли она микроглию», — говорит Ричард Смейн (Richard J Smeyne), директор Центра лечения болезни Паркинсона и двигательных расстройств в Институте нейронаук Вики и Джека Фарбер.
Учёные исследовали мутацию гена LRRK2 – наиболее распространённую причину наследственной болезни Паркинсона. Однако, вокруг функции гена LRRK2 в головном мозге постоянно ведутся споры. Неоднозначность связана с тем, что не у всех людей с этой мутацией развиваются паркинсонизмы, известны даже случаи, когда у одного из однояйцевых близнецов развивалась болезнь, а у другого – нет. Вероятно, это означает, что болезнь развивается по «двухударному» принципу, то есть первый “удар” – это мутация, но для пуска заболевания необходим второй, обычно некий внешний фактор.
Основываясь на данных о том, что простуды способствуют развитию болезни Паркинсона, исследователи решили выявить, не представляют ли собой они тем самым второй “удар”. Почему и нет? Ведь рассматриваемый ген присутствует во всех иммунокомпетентных клетках, а не только в микрофон. Возможно, мутация в нём изменяет и системные иммунные реакции.
Чтобы это проверить, учёные использовали компонент внешней оболочки бактерий — липополисахарид (ЛПС). Оболочка самостоятельно вызывает иммунный ответ даже без присутствия микроорганизма. ЛПС не проникает в мозг, а активирует иммунные клетки системно, что делает его идеальным кандидатом для проверки гипотезы о том, что мутация в LRRK2 причастна не только к внутримозговым причинам развития паркинсонизма.
Когда исследователи ввели ЛПС мышам, несущим две наиболее распространённые мутации гена LRRK2, иммунная реакция развернулась до масштабов “цитокинового шторма”, при этом уровни воспалительных медиаторов поднимались до уровней, которые в 3-5 раз превышали нормальную реакцию на ЛПС. Эти провоспалительные цитокины продуцировались Т- и В-лимфоцитами, мутантными по LRRK2.
Несмотря на то что ЛПС не пересекал гематоэнцефалический барьер, исследователи показали, что большое количество провоспалительных цитокинов способно проникать в мозг, создавая среду, из-за которой микроглия патологически активируется и разрушает области мозга, связанные с двигательной активностью.
Для экстраполяции этих данных на человека необходимы дальнейшие исследования, но даже если такое явление подтвердится – оно не открывает новых путей лечения, по крайней мере в ближайшее время – ведь невозможно всю жизнь подавлять иммунитет людям из группы риска. Однако, расширение этого понимания за пределы ЦНС позволит в целом по-новому взглянуть на эти болезни.
Текст: Дарья Тюльганова