Сотрудники кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза МГУ сообщили о разработке прогнозирующей модели проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Модель основана на использовании искусственных нейронных сетей и применима к различным лекарствам и лекарственным соединениям. Работа опубликована в журнале Molecules.
Проникновение лекарств и других биологически активных соединений через гематоэнцефалический барьер – важнейший фармакокинетический процесс, оказывающий решающее влияние на эффективность, способ применения и безопасность действия лекарств. Для соединений, действующих на центральную нервную систему, такое проникновение должно быть максимальным, но в случае других лекарств его часто следует избегать для минимизации побочных эффектов.
Существует множество успешных экспериментальных методов оценки проникновения органических веществ через гематоэнцефалический барьер. Однако эти методы либо основаны на прямых измерениях, либо на моделировании процессов in vitro, где добиться физиологического соответствия очень сложно. Поэтому потребность в надежном предсказательном компьютерном методе, облегчающем проведение виртуального скрининга, остается.
«Работы, направленные на прогнозирование проницаемости гематоэнцефалического барьера, есть. Большинство из них основано на комбинации физико-химических параметров, таких как как липофильность, размер молекулы, поляризуемость, – рассказывает основной автор работы, руководитель лаборатории медицинской химии химического факультета МГУ Владимир Палюлин. – Мы сосредоточились на описании молекулярной структуры исследуемых соединений с помощью фрагментарных дескрипторов, отражающих число вхождений в структуру соединения фрагментов различных типов (циклических и разветвленных фрагментов, атомов, классифицируемых по ряду признаков). А для построения моделей связи между молекулярной структурой и параметром проницаемости использовались искусственные нейронные сети».
Такой подход уже применялся исследователями, чтобы смоделировать влияние структуры исследуемого соединения на ряд физико-химических и фармакокинетических параметров, например, липофильность, абсорбцию и др. В данной работе удалось усовершенствовать процесс моделирования, а большой объем и репрезентативность обучающего набора позволили расширить область применимости модели.
Всего для моделирования авторы использовали более 500 различных органических соединений – от очень хорошо проникающих сквозь барьер до полностью отталкиваемых. При сравнении экспериментальных и предсказанных значений подтвердилась высокая точность прогноза для подавляющего большинства соединений. Параметры прогнозирования новой модели аналогичны или превышают показатели самых надежных моделей, описанных в литературе. Поэтому есть возможность повысить эффективность виртуального скрининга – отбора соединений с желаемыми свойствами, применяющегося при разработке новых лекарственных препаратов. Однако, отмечают исследователи, как и для любой предсказательной компьютерной модели, прогнозы в конечном итоге должны быть подтверждены прямыми измерениями.
В будущем авторы планируют увеличить набор данных о проницаемости гематоэнцефалического барьера и сделать модель доступной в Интернете на странице службы прогнозирования ADMET, разрабатываемой в лаборатории медицинской химии химического факультета МГУ.
Текст: МГУ