В 2015 году сотни детей родились с деформациями головного мозга, вызванными глобальной вспышкой инфекционной болезни, вызываемой вирусом Зика.
Не так давно исследователи из Национальных институтов здравоохранения использовали различные передовые методы скрининга лекарств, чтобы протестировать более 10.000 соединений в поисках лекарства. К своему удивлению они обнаружили, что широко используемый антибиотик метациклин оказался эффективен для предотвращения мозговых инфекций и уменьшения неврологических проблем, связанных с воздействием вируса на нервную систему у мышей. О том, как антибиотики (которые обычно бесполезны против вирусных заболеваний) смогли помочь при вирусе Зика, рассказывает новая статья, опубликованная в PNAS.
В этом исследовании исследователи искали препараты, которые предотвращают размножение вируса, блокируя активность белка, называемого протеазой вируса Зика NS2B-NS3. Вирус Зика представляет собой белковую капсулу, которая несет длинные строки РНК-кодированных инструкций для производства большего количества вирусных белков. Во время инфекции вирус вводит РНК в клетку, в результате чего образуются эти белки, которые собираются вместе. Протеаза NS2B-NS3 затем «отрезает» каждый белок, все из которых имеют решающее значение для сборки новых вирусных частиц.
«Протеазы действуют как ножницы. Блокирование протеазной активности является эффективной стратегией противодействия многим вирусам, — поясняет Рэйчел Абрамс, химик-органик из лаборатории доктора Ната и руководитель исследования. — Мы хотели искать как можно дальше и шире лекарства, которые могли бы предотвратить расщепление протеазы полипротеина вируса Зика на его активные части».
Чтобы найти кандидатов, авторы исследовали способность препаратов блокировать активность протеазы вируса Зика NS2B-NS3 в планшетах, содержащих сотни крошечных пробирок. Каждый анализ был адаптирован к различным методам скрининга. Затем эти тесты использовали, чтобы одновременно опробовать тысячи кандидатов, хранящихся в трех отдельных библиотеках.
Предварительный анализ 2.000 соединений показал, что широко используемые антибиотики на основе тетрациклина, такие как метациклин, могут быть эффективными в блокировании протеазы.
Помимо того, крупномасштабный скрининг более чем 10.000 соединений помог идентифицировать исследуемое противовоспалительное лекарство, названное MK-591, и «неудачный» препарат против болезни Альцгеймера, названный JNJ-404 в качестве еще двух потенциальных кандидатов.
Известно, что вирус Зика преимущественно поражает стволовые клетки головного мозга. Ученые подозревают, что именно по этой причине инфекции наносят больше вреда новорожденным, чем взрослым. Эксперименты на нейрональных стволовых клетках, выращенных в чашках Петри, показали, что все три препарата, выявленные в этом исследовании, могут противодействовать этим проблемам. Обработка клеток метациклином, MK-591 или JNJ-404 уменьшала количество патологий, вызванных вирусом Зика.
Поскольку тетрациклины — одобренные FDA препараты, которые проникают через плацентарный барьер, исследователи сосредоточились на метациклине и обнаружили, что он может уменьшить некоторые проблемы с нервным развитием, вызванные вирусом Зика. Например, зараженные вирусом Зика новорожденные мыши, которых лечили метациклином, имели лучший баланс и легче переворачивались, чем те, которым давали плацебо. Исследования мозга показали, что это было связано с тем, что антибиотик уменьшал повреждения нервной системы. Тем не менее антибиотики не смогли полностью нейтрализовать вред, причиняемый вирусом Зика. Масса мышей, инфицированных вирусом, была ниже, чем у контрольных мышей, независимо от того, получали ли мыши метациклин.
«Эти результаты свидетельствуют о том, что антибиотики на основе тетрациклина могут, по крайней мере, быть эффективными в предотвращении неврологических проблем, связанных с инфекциями, вызванными вирусом Зика, — говорит Абрамс. — Учитывая, что они широко используются, мы надеемся, что сможем быстро проверить их потенциал в клинических испытаниях».
Текст: Алексей Паевский