Нейробиологи впервые точно определили переходные конформации процесса трансформации нормальных прионных белков в патологическую форму.
Ученые также смогли остановить этот процесс в чашке Петри с помощью антител, направленных на выявленный участок белка, с которого начинается неправильное свертывание. Это открытие прокладывает путь к потенциальным методам лечения прионных заболеваний. Статья опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Прионы — это белковые инфекционные агенты, скрученные в патогенную форму. Прионы могут инициировать неправильное скручивание других встречающихся им белков нормальной формы. Они вызывают каскад неправильной свертки, образуют скопления и деформируют клетки, в которых находятся. Обычно прионы поражают клетки мозга и вызывают в нем необратимые повреждения.
Наиболее известные из прионных заболеваний — болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь каннибалов куру («смеющаяся смерть»), синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, которые поражают человека, а также бычья губчатая энцефалопатия («коровье бешенство») и «почесуха» овец. Все эти заболевания имеют нейродегенеративный характер, неизлечимы и приводят к смерти.
Обычно прионные заболевания развиваются спонтанно и связаны с наследственными генетическими мутациями. В редких случаях прионные белки могут передаваться через пищу, кровь или хирургические инструменты. В своей здоровой форме прионные белки участвуют в поддержании миелина на периферических нервах, а также в модуляции кальция, восприятии меди и долгосрочной потенциации. В то время как и нормальная, и патогенная версии прионного белка уже были детально описаны, промежуточный этап трансформации оставался неизученным из-за нестабильности переходной формы свертывания, которая создавала барьеры для изучения ее молекулярной структуры.
Исследовательская группа из Имперского колледжа Лондона во главе с профессором Максимо Санс-Эрнандесом (Máximo Sanz-Hernández) изучила эту промежуточную конформацию молекулы белка и обнаружила место в структуре приона, откуда он начинал сворачиваться в патогенную форму. Команда ученых работала с мутантной версией прионного белка T183A huPrP, который обнаруживается у людей с наследственными прионными заболеваниями. С помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в сочетании с вычислительным анализом исследователи выявили места молекулы белка, в которых происходят конформационные изменения, а также возможные переходные конформации молекулы.
Оказалось, что мутация в генетической последовательности носителей наследственных прионных заболеваний вызывает незначительное нарушение вторичной структуры белка. Это изменение дестабилизирует белок и провоцирует конформационный переход между нормальной и промежуточной формами молекулы. Моделирование динамики возможных конформационных переходов молекулы приона показало, что мутантная версия белка в физиологических условиях имеет тенденцию накапливаться в патогенной форме T183A huPrPSc.
Чтобы подтвердить ключевую роль образования промежуточной конформации белка в процессе неправильного свертывания, группа Максимо Санс-Эрнандеса воспользовалась моноклональными антителами POM Abs, произведенными командой из Цюрихского университета. Эти антитела специфически связывались с прионным белками в нормальной конформации huPrPC, блокируя их переход в промежуточную конформацию. В результате, с помощью антител удалось полностью предотвратить образование патогенной конформации приона huPrPSc в чашке Петри.
Несмотря на то, что в своей нынешней форме использованные антитела слишком большие по размеру, чтобы пройти внутрь мозга, это первое исследование, где демонстрируется, что нарушить механизм образования патологической формы прионов в принципе возможно. Открытые Максимо Санс-Эрнандесом и его командой детали молекулярных превращений прионов позволят продвинуться вперед в разработке лекарств против связанных с ними смертельных заболеваний.
Ранее ученым удавалось успешно замедлить ход прионной болезни скрейпи у мышей с помощью адресной антисмысловой терапии — метода блокировки синтез белка на этапе матричной РНК.
Автор: Илья Гриднев