Недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, отвечает на ряд вопросов о том, как функционируют клетки мозга в условиях голодания. Понимание того, как мозг справляется с нехваткой энергии, поможет по-новому взглянуть на лечение разных неврологических расстройств.
Для работы мозга требуется постоянное поступление глюкозы. Однако мозг не имеет запасов энергии, за исключением гранул гликогена в астроцитах. И до сих пор было не до конца ясно, как именно стабилизируется клеточная функциональность, когда глюкозы начинает не хватать. В новом исследовании ученые выяснили, что энергетический резерв в трактах белого вещества, которые проводят нервные сигналы, непрерывный метаболизм обеспечивают липиды одного из видов глиальных клеток, образующих в мозге миелин – олигодендроцитов.
В эксперименте использовали мышей, в глиальные клетки которых (олигодендроциты и астроциты) внедрили флуоресцентные белки. Клетки зрительных нервов инкубировали в искусственной спинномозговой жидкости. Одна содержала глюкозу, другая – нет. Спустя 24 часа в среде, не содержащей глюкозы, больше 97% олигодендроцитов оказались не поврежденными, однако более 70% астроцитов погибли. Количество клеток-предшественников олигодендроцитов и микроглии также не уменьшилось. Основная гибель клеток же началась через 16 часов.
Затем исследователи задались вопросом, могут ли быть жирные кислоты, метаболизируемые путем β-окисления, главным энергетическим резервом. Зрительные нервы также инкубировали без глюкозы в нормальных условиях и в присутствии 25 мкм 4-бромкротоновой кислоты, «подавителя» (ингибитора) β-окисления и кетолиза жирных кислот в митохондриях. Применение этого препарата резко снизило общую выживаемость клеток до 30% через 16 часов.
После протестировали тиоридазин в дозе 5 мкм, который блокирует митохондриальное β-окисление. Однако в отсутствии глюкозы тиоридазин не оказывал заметного эффекта. Это говорит о том, что в отношении гибели клеток пероксисомальное β-окисление в достаточной степени компенсируется митохондриальным β-окислением.
При истощении зрительных нервов липидный метаболизм олигодендроцитов, в частности деградация жирных кислот, поддерживает функцию аксонов, поддерживая уровень АТФ и предотвращая прекращение проводимости. Ингибирование β-окисления жирных кислот в митохондриях или пероксисомах приводило к снижению функции аксонов. Исследователи предположили, что аутофагия играет важную роль в восстановлении миелина и метаболизме жиров в условиях голодания.
В одном из экспериментов исследователи специально отключили транспортер глюкозы в зрелых олигодендроцитах, имитируя хроническое глюкозное голодание. Они обнаружили, что это привело к значительному уменьшению толщины миелина, но без явных дефектов или нейропатологических изменений. Исследование предполагает, что потеря миелина во время голодания происходит из-за продолжающегося катаболического процесса обмена миелина, поскольку мозг адаптируется к использованию альтернативных источников энергии.
По итогу эксперимент на мышах показал, что при отсутствии глюкозы олигодендроциты в зрительных нервах сохраняют функцию, в то время как астроциты погибают. Блокировка β-окисления жирных кислот в митохондриях или пероксисомах вызывает снижение функции аксонов. Исследование также подтвердило, что потеря миелина во время голодания происходит из-за адаптации мозга к использованию альтернативных источников энергии.
В целом, результаты исследования указывают на важную роль липидного метаболизма в поддержании функции аксонов и нормальной проводимости по нервным трактам.
Текст: Иван Долгих