Ученые из исследовательского института Скриппс (США) под руководством нобелевского лауреата Ардема Патапутяна обнаружили молекулярный механизм, который позволяет ионному каналу PIEZO2 избирательно реагировать на прикосновения.
Известно, что семейство механочувствительных каналов PIEZO включает две изоформы: PIEZO1 реагирует на растяжение мембраны и играет ключевую роль в работе внутренних органов, PIEZO2 отвечает за осязание, ощущение положения тела и, даже, регуляцию дыхания. Белок PIEZO2 формирует механочувствительный ионный канал, который открывается в ответ на механическое воздействие (давление, растяжение, вибрацию) и запускает сигнал, который мозг воспринимает как ощущение.
Белок был открыт группой Ардема Патапутяна за что ему присудили Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2021 года (а также премию Кавли 2020 года – обе совместно с Дэвидом Джулиусом). PIEZO2 также важен для формирования коронарных артерий и участвует в развитии хронической боли. Структурно каналы почти идентичны, и долгое время оставалось не понятным почему они настроены на разные типы механических стимулов.
В новом исследовании использовали генетически модифицированные версии каналов с флуоресцентными метками и увидели, как меняется PIEZO2 в живой клетке в ответ на разные стимулы. В отличие от PIEZO1, который при растяжении мембраны расширяется и открывается, PIEZO2 под действием того же стимула сжимается и не пропускает ионы. Более того, в покое PIEZO2 оказался гораздо жестче и менее подвижным, чем PIEZO1.
Ученые выяснили, что PIEZO2 буквально прикован к актиновому цитоскелету, и главную роль в этом играет белок FLNB (Filamin B). Когда исследователи удаляли FLNB из клеток, PIEZO2 терял свою избирательность: он начинал реагировать на растяжение мембраны, а его чувствительность к нажатию резко падала. Предположительно FLNB удерживает PIEZO2 в предварительно растянутом состоянии, создавая в канале механическое напряжение. Это делает систему похожей на натянутую тетиву: достаточно небольшого нажатия, чтобы сработал спусковой крючок. Если же связь с цитоскелетом нарушена, канал переходит в режим работы PIEZO1.
Это исследование открывает новые мишени для терапии заболеваний, связанных с мутациями в PIEZO2 (некоторые формы артрогрипоза, синдром Гордона), а также для разработки избирательных обезболивающих, не затрагивающих работу внутренних органов.
Работа опубликована в журнале Nature.
Текст: Юлия Баимова