Исследование, опубликованное в журнале Cell, раскрыло неожиданную связь между менингеальными лимфатическими сосудами – своеобразной системой очистки мозга – и балансом сигналов в нейронных сетях.
Оказалось, что нарушения в работе этих сосудов приводят к снижению памяти и когнитивных функций через активацию иммунных клеток микроглии и выброс провоспалительного белка IL-6. Однако восстановление лимфатической сети у старых мышей не только «чистило» мозг, но и возвращало синапсам молодую активность, что подсвечивает новые перспективные пути для борьбы с деменцией.
Менингеальные лимфатические сосуды, расположенные в оболочках мозга, выводят отходы из спинномозговой жидкости в глубокие шейные лимфоузлы. Их дисфункцию связывали с болезнью Альцгеймера и старением, но механизмы оставались загадкой. Почему при «засорении» этой системы страдает именно память? Меняется ли структура синапсов? И какую роль здесь играют иммунные клетки мозга? Чтобы найти ответы, ученые провели серию экспериментов на мышах, сочетая хирургические, генетические и фармакологические методы.
Сначала они искусственно нарушали работу лимфатических сосудов двумя способами: перевязывали их хирургически или блокировали рецепторы VEGF-C/D – ключевых белков для роста сосудов – с помощью вирусов. Уже через 3-4 недели у мышей ухудшалась память: в тестах с новыми объектами или Y-лабиринте они теряли способность узнавать знакомое. Электрофизиологические записи активности нейронов показали, что тормозные сигналы в префронтальной коре и гиппокампе ослабевали на 20%, словно в мозге «ломались тормоза», но «газ» (возбуждающие сигналы) оставался прежним. Это нарушало баланс, критический для обучения и принятия решений.
Дальше ученые выяснили, что главным посредником между лимфатической системой и нейронами выступала микроглия – иммунные клетки мозга. При дисфункции сосудов микроглия активировалась: увеличивалась в размерах, накапливала лизосомы (клеточные «мусорщики») и начинала массово вырабатывать IL-6. Если микроглию удаляли с помощью препарата PLX5622, проблемы с синапсами и памятью исчезали.
Оказалось, IL-6 действует через два пути. Во-первых, через классический механизм – связываясь с рецепторами на нейронах. Во-вторых, через транс-сигнализацию, где комплекс IL-6 и растворимого рецептора влияет даже на клетки, у которых нет собственного IL-6R. Оба пути подавляли тормозные синапсы. У мышей с «выключенным» геном Il6 память оставалась в норме, даже если лимфатические сосуды были повреждены.
Но самый любопытный результат касался старения. У старых мышей лимфатические сосуды естественно деградировали, а уровень IL-6 в мозге зашкаливал. Однако введение вируса с веществом VEGF-C, стимулирующим рост сосудов, не только восстанавливало их структуру, но и возвращало тормозные синапсы к норме. Память улучшалась, а микроглия переставала вырабатывать провоспалительные белки, которые обычно накапливаются при нейродегенерации.
Это открытие предлагает два потенциальных пути терапии: восстановление лимфатической сети (например, с помощью VEGF-C) или блокаду IL-6 – препараты против этого белка уже используются при ревматоидном артрите и могут быть адаптированы для мозга.
Однако вопросы остаются. Например, как именно накопление «мусора» при дисфункции лимфатики активирует микроглию? Почему IL-6 избирательно влияет на тормозные синапсы? И главное – сработают ли эти методы у людей? Тем не менее пока найдено еще одно подтверждение того, что здоровая «канализация» мозга не менее важна, чем сами нейроны. Возможно, в будущем регулярная «чистка» лимфатических сосудов станет таким же привычным действием, как контроль давления или уровня сахара.
Текст: Анна Хоружая