Итак, – хвала тебе, Чума,
Нам не страшна могилы тьма,
Нас не смутит твое призванье!
Бокалы пеним дружно мы
И девы-розы пьем дыханье, –
Быть может… полное Чумы!
Не зря мы начали с гимна чуме из, конечно же, «Пира во время чумы», вышедшего из-под пера несравненного Александра Пушкина. В этой небольшой пьесе как нельзя более точно передана атмосфера безысходности эпидемии, в очередной раз накрывшей средневековый город, в данном случае – Лондон (эта пьеса – результат перевода пьесы «Чумной город» шотландца Джона Вильсона), когда люди в крайнем отчаянии предавались празднеству. Но почему мы вдруг заговорили о чуме, хоть она и не имеет отношения к неврологии?
Дело в том, что с ней неразрывно связан знаменитый исторический эпизод, который затем даже обратился в медицинский термин, характеризующий сейчас одно из самых распространенных неврологических заболеваний, стоящих на генетическом фундаменте. И мы даже не сомневаемся, что те из вас, кто смотрел доктора Хауса (привет, доктор Тринадцатая!), прекрасно о нем знают, ведь благодаря этому сериалу недуг обрел свою современную популярность и известность.
Ну что, догадались, о чем пойдет речь? Естественно, о болезни Гентингтона. Удивительно, как всего лишь три несчастных семьи, эмигрировавших из Англии в одну из ее основных колоний, принесли в своих генах «зло», поразившее впоследствии всю Америку. Настойчивости распространения такой «бомбы» замедленного действия «позавидовала» бы любая инфекция, которая то сокрушает тысячи людей, то отходит в тень, поверженная антибиотиками и вакцинами. Болезнь Гентингтона же расползается постепенно, но непрерывно, передавая свой мутантный ген из поколения в поколение, и какого бы то ни было спасения этому (кроме как носителям мутации отказаться от потомства) до сих пор не найдено.
Чума и святые пляски
Но мы отвлеклись. Итак, перенесемся на мгновение в средневековую Европу, когда в очередной раз над головами бедных европейцев разверзлась чумная пасть, жадно поглощающая жизни десятками тысяч. Тогда никакого лечения не существовало, кроме истовой молитвы, исповедей, причастий и тщательного соблюдения всех церковных обрядов. Но коли уж по календарю выпадали церковные праздники, тем более – праздник Святого Вита, то как же не воздать ему почестей и не попросить о покровительстве и исцелении?
Святой Вит, кстати, был римским мучеником на заре христианства при пока еще «живой» Римской империи. Причем, мальчик, а ему тогда было, по одним источникам семь, по другим – 12 лет, имел в отцах сицилийского сенатора и принял под влиянием своего наставника христианство. Прибыв в Рим для того, чтобы изгнать бесов из сына императора Диоклетиана, Вит справился с задачей успешно, но заставил императора негодовать, всего лишь отказавшись молиться римским богам. В честь этого возмутительного непотребства его отправили сначала в клетку со львами, которые, к слову, праведника не тронули, а потом в котел с кипящим маслом, которому уже было все равно.
Все это свершилось в 303 году. Когда христианство заняло свою доминирующую позицию, то провозгласило Вита святым, и праздник в его честь до сих пор отмечается Католической церковью 15 июня.
Так вот. Праздник этот всегда сопровождался пирами и танцами, и отчаявшиеся европейцы были настолько убиты горем по умершим от чумы родным и устали от бедствий, что никакая эпидемия не могла остановить их неистовое и бурное истерическое веселье, которое было своеобразной попыткой искупления грехов и просьбой святому смилостивиться и даровать здоровье. Оно заставляло их плясать в прямом смысле до упаду, и истощенные голодом и мором люди, не в силах остановиться, падали замертво на городские мостовые.
Эта описанная летописцами картина, судя по всему, родила в те же Средние века еще одно странное предание, охватившее сначала Германию, а потом и другие европейские страны. Согласно ему, если в этот день станцевать перед скульптурой святого, то здоровые заработают заряд бодрости на весь год вперед, а больные получат долгожданное выздоровление.
В этот день вокруг часовен, церквей и скульптур, посвященных Святому Виту, скапливались толпы странно и экспансивно двигающихся людей, желающих исцелиться, либо зарядиться божественной силой, и это зрелище послужило хорошей иллюстрацией и вторым названием хорее (с греческого χορεία – вид танца) – двигательному расстройству, часто напоминающему по проявлениям резкий, несуразный и непроизвольный танец. Но хорея или хореический гиперкинез – это лишь одно из проявлений болезни Гентингтона, синдром, который имеет место и при некоторых других недугах.
Этот факт выяснился только потом, но до второй половины 20 века, пока не открылась истинная причина, лежащая в гене белка гентингтина, хореей Гентингтона называли все, что подходило под весьма подробное описание, сделанное Джорджем Гентингтоном в 1872 году. Однако, история недуга начинается задолго до него и даже его дедушки, который тоже занимался наблюдением странных патологических телодвижений. И чтобы узнать истоки, мы с вами погрузимся в историю нескольких семей, которые в далеком 1630 году в числе еще 700 пассажиров погрузились на корабль знаменитого флота Джона Уинтропа (который организовал большое переселение протестантов и стал губернатором Массачусетской колонии) и отправились из Англии на другой материк, который сулил счастье и свободу…
Американские истории
Стоит воздать должное тем людям, которые исправно вели архивы, что позволило отследить судьбы тех семей, построить генеалогические древа и предоставило обширные просторы для деятельности исследователям на многие годы вперед. За изучение взялись Фредерик Тилни, который прослеживал имена предков одной «хорейной» семьи вплоть с 1636 – года их прибытия в колониальный Коннектикут. Сюда добавим самого Джорджа Гентингтона, Чарльза Уотерса, Ирвинга Лайона, Кларенса Кинга, Вартона Синклера и других специалистов, которые стали пионерами в сложнейшей задаче отследить распространение злосчастного гена в восточных штатах.
В списке среди 700 иммигрантов значились несколько мужчин и их жен из небольшой деревни Буреш в Саффолке, особенно привлекающих наше внимание. Им пришлось буквально бежать в Новый Свет, потому что в те годы Церковь была исключительно безжалостна к тем людям, кого она считала «одержимыми». Суеверия множились и подкреплялись на административном уровне указами, ярлыки раздавались направо и налево, а за каждую посаженную в тюрьму «ведьму» правительство выплачивало 20 шиллингов. Колдовство считалось смертельным грехом, и сотни «странных» граждан подвергались пыткам, утоплениям и казням, как враги человечества.
Поэтому двое братьев, Уилки и Николс (все имена героев далее изменены), обладавшие в некоторой степени тем, что считалось «одержимостью», и уставшие от гонений, отбыли вместе со своими семьями на флоте Уинтропа. Уилки, по профессии плотник, был старшим и отцом семерых детей.
С самого начала эта семейка иммигрантов не отличалась мирным нравом. Братья и их сыновья стали печально известными руководителями в сомнительной колониальной истории. В течение первых десяти лет в «карьере» Уилки, судя по отчетам Массачусетса, появилось несколько арестов, связанных с его экспрессивностью и некоторой агрессивностью. А жена Уилки, Присцилла, пытаясь прокормить нищенствующую семью, стала работницей лицензированного «дома развлечений» в Бостоне.
Долго Уилки не прожил, и из записей о его смерти и вскрытии завещания удалось узнать, что одна из его дочерей вышла замуж, и эта пара присоединилась к колонии в Ист-Хэмптоне на Лонг Айленде (остров на юге нынешнего штата Нью-Йорк), сформировав исторический «стержень» хореи Гентингтона на Лонг-Айленде.
Старшего сына Уилки и Присциллы обвинили в 1641 году в «смуте», а позднее осудили за кражу серебра. Другой сын умер в нищете, оставив после себя лишь 25 фунтов, а третий сын женился на Элизабет Уорн, дочери «старика» Уорна – неуправляемого диссидента, которого преследовали и неоднократно штрафовали за «пренебрежение общественным поклонением». Этот молодой человек тоже не прожил много лет, и после его смерти Элизабет снова вышла замуж и мигрировала обратно в Старую Англию, бросив Елизавету, дочь от ее первого мужа.
Эта девушка приобрела известность в качестве знаменитой Гротонской ведьмы, а подробный отчет о «жестоких движениях и волнениях ее тела» появляется в колдовской литературе 1671 года. К слову, уличения в колдовстве ее мать все-таки не избежала. Новый муж обвинил ее в том, что после их ссоры у ребенка, которого Элизабет успела родить от него, возникли странные мучения. Вооружившись сиим фактом, он нажаловался в соответствующие «органы». Просидев трое суток в тюрьме, Элизабет созналась, что в Америке носила в чреве «дьявола», и понесла за это наказание (какое – архивы умалчивают).
Младший брат Уилки, Николс, привез в Новый Свет свою жену Эллин, Поскольку на флоте свирепствовал голод, а семья тоже была бедная, Николс увлекся шарлатанством, и архивы хранят несколько записей о штрафах, в числе которых «приговорен к выплате 5 фунтов за попытку вылечить цингу водой, не имеющей ценности, которую он продал за очень дорогую цену; должен быть заключен в тюрьму до тех пор, пока не заплатит свой штраф или не обеспечит его выплату..».
Оттуда же выяснилось, что в 1653 году Эллин повесили за колдовство. В семье одного из сыновей Николса и Эллин почти все потомки страдали хореей. Это относилось и к их дочери, которая вышла замуж за представителя третьей «хореической» семьи Джефферс, также переехавшей на флоте Уинтропа в Америку, где у всех детей, кроме одного, проявлялись гиперкинезы . Внучку Эллин, Мерси Дисбороу, дважды судили за «разжигание» эпидемии ведьма-мании в 1692 году, но затем миловали из-за отсутствия достоверных улик. сын Джефферса, отец нескольких детей, чье потомство, с одно исключение, показало явные доказательства наследования.
Джефферсы, как и Николс, жили в штате Коннектикут. Отец семейства попадал в записи о тяжелых преступлениях, после которых его товарищам выносили суровые приговоры. Его старший сын и вовсе был приговорен к смертной казни по обвинению в убийстве, но затем ему назначили менее суровое наказание, после чего он стал сильно религиозным человеком. Пожалуй, он стал единственным в семье, чьи потомки вредный ген «потеряли», потому что в семьях остальных сыновей и дочери он продолжал «цвести буйным цветом».
Об одном из отпрысков остались вполне подробные данные, и благодаря этому можно отследить его историю заболевания. Это был как раз тот сын, который женился на дочери Николса. Он стал видным общественным деятелем, депутатом, но в возрасте 44 лет был вынужден покинуть пост, так как начал страдать неизвестной патологией. Он болел до 60 с небольшим, пока не умер, а все дети тоже имели во взрослом возрасте характерные симптомы, так как и отец, и мать носили в себе патологическое сочетание нуклеотидов.
Охота на ведьм
Нужно сказать, что в колониальном штате Коннектикут с 1647 по 1697 год законодатели, церковники и юристы урегулировали свои фанатичные убеждения в колдовстве на самом что ни на есть государственном уровне, не отличаясь по жестокости приговоров при этом от Старой Англии. Некоторые нервные и психические расстройства признавались работой дьявола, а людей с ними карали весьма жестоко, подвергали гонениям.
Эту концепцию породило открытие сообществом определенного типа человека, в чем, конечно, немало поучаствовали несчастные «хореические» семьи. Обычно это была женщина, которая до определенного момента оставалась нормальной в общественном понимании этого, а потом начинала меняться как во внешнем виде, так и в поведении, движениях.
Эти изменения не могли ускользнуть от глаз подозрительных соседей, которые рассматривали эти метаморфозы как свидетельство ее сговора с дьяволом и спешили доложить об этом охотникам за ведьмами. Все странные движения, которые покоряли тело бедной больной женщины, признавались бесовскими провокациями. Естественно, обвиняемые крайне редко признавали себя повинными в связях с нечистыми силами, а признания из них выбивались с помощью пыток.
Что интересно, в Европе по понятным причинам подобных «подозрительных» людей не жаловали, но считалось, что жертва демонического духа превращается в оборотня. Вполне возможно, что отличительной чертой этого превращения становился непроизвольный характер поведения: человек переставал себя контролировать. За это как раз принимались рывковые движения, несуразная танцевальная походка, неловкость и вычурность, вынужденность движений. Возможно, такие проявления придавали особое значение вере в то, что хорея, как и оборотневый облик, была чем-то вроде «шкуры».
Эти злобные, яростные, непоколебимые картины колдовских дней не требуют сильно богатого воображения в свете современных клинических наблюдений, чтобы понять, почему классические образы ведьм в западном обществе «надевали» на больных. В штате Коннектикут все еще стоит в одном из лесистых районов хижина, называемая много лет назад «Домом ведьм», потому что в ней были изолированы родственники хореоидной женщины – судя по всему одной из потомков либо Джефферсов, либо Уилки, либо его брата.
Удивительно, но даже в 20 веке веке последователи оккультизма все еще верили, что эти хореические гиперкинезы контролируются так называемыми земными духами. По их мнению, это существа, которые ненавидят людей, ошибочно или злонамеренно ищут себе восприимчивых жертв и безжалостно их мучают со всеми клиническими последствиями, одаривая к тому же безумием. Очевидно, что оккультист не разделяет менее сверхъестественную точку зрения нейробиологов и неврологов, согласно которой во взрослом возрасте развивается селективное разрушение определенных частей мозга, и чем дальше болезнь прогрессирует, тем больше проявляется когнитивный спад.
Но хватит о ведьмах. Пора поговорить о том времени, когда хорея приобрела свои медицинские корни. А случилось это по заслугам сразу нескольких ученых. Еще в 1842 году первое упоминание о хорее появилось в письме Чарльза Оскара Уотерса, которое опубликовали в первом издании журнала Practice of Medicine. Уотерс описывал форму хореи, включая заметки о ее прогрессии и наследуемости, которую голландские поселенцы юго-восточного района штата Нью-Йорк локально называли «magrums», что значило что-то типа беспокойства, нервозности, неудобства. Часто про детей, которые все никак не успокаивались, говорили, что в них «завелись магрумы».
В 1863 году уже более полно о наследственном характере болезни, позднем начале – преимущественно во второй половине жизни – и прогрессирующей деменции писал Ирвинг Лайон, который в том числе занимался и исторической слежкой, о чем мы упомянули перед американской историей.
Преемственность поколений
Но на пол века раньше него за дело взялся дед Гентингтона – Абел Гентингтон, который, будучи врачом, отправился на Лонг-Айленд заниматься медициной и обнаружил у старых переселенцев хорею странного вида. Его сын, Джордж Ли Гентингтон, который тоже остался врачевать в этих кругах, дополнил описания и даже попытался классифицировать недуг.
Тем не менее типы хореи (ведь это просто синдром, набор клинических симптомов) тогда отличать не могли и «сваливали» в одну кучу все, что видели, приписывая это одному и тому же заболеванию. Его редкость, путаница с другими более распространенными неврологическими состояниями, неадекватное понимание роли наследственности в этиологии и публикация «жидких» первоначальных клинических отчетов там, где невозможно выявить и проследить все возможные варианты, только способствовали задержке в распознавании патологии.
Именно поэтому полноценное, большое и подробное описание болезни, объединившее все ранее известные случаи, исторические данные, включая генеалогию, которое сделал Джордж Гентингтон, оказалось настолько ценным. Первоначально, конечно, болезнь называлась просто «хореей», подчеркивая клинику в виде отрывистых танцевальных движений, а также «наследственной хореей» и «хронической прогрессирующей хореей», но появились и весьма внушительные намеки на ее «самодостаточность».
Интересно, что при огромном количестве биографий Гентингтона многие из них иногда нагло врут, приписывая Джорджу несуществующих n-юродных братьев (например, Джордж Самнер Гентингтон, который всего лишь учился с ним в одной медицинской школе), либо делая его излишне аскетичным в научном плане – выпустил из-под пера всего одну статью – про семейные хореи (на самом деле две). Но мы дадим только правдивую и исторически подтвержденную информацию.
Джордж Гентингтон родился в 1850 году и вырос в уединенной сонной деревушке Ист-Хэмптон, которая находилась в восточной части Лонг-Айленда. Благодаря тому, что его дед и отец были высокоинтеллектуальными, порядочными, добрыми и интеллигентными людьми (образ врача того времени в принципе не мог выглядеть как-то иначе), мальчик впитал от них лучшие качества и унаследовал способности, которые позволяли ему, среди прочего, точно наблюдать и правильно обобщать то, что в его окружении происходило интересного или необычного.
Однажды, около 1860 года, во время профессионального обхода с отцом, с ним случилась ситуация, которая отложилась в его памяти на долгие годы.
«Когда мы с отцом ехали по лесистой дороге, ведущей из Ист-Хэмптона в Амман, — писал Джордж Ли, – мы натолкнулись на двух женщин, мать и дочь. Обе были высокие, худощавые, почти как трупы, обе странно скручивались, кланялись, гримасничали. Я стоял в изумлении, даже в страхе. Что это могло означать? Мой папа остановился, чтобы поговорить с ними, и после мы отправились дальше. С этого момента мой интерес к болезни никогда не иссякал полностью».
Само собой, путь молодого человека ушел в дебри медицины. Отец рано начал вводить в тонкости специальности, давал изучать научные труды. Помимо этого Джордж имел неограниченный доступ к заметкам своего отца и деда по делам медицинской практики. При этом он отлично рисовал, играл на флейте и мастерил из тончайших деталей правдоподобные модели кораблей.
В 18 он начал регулярно практиковать со своим отцом, а затем учился и впоследствии окончил Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета в Нью-Йорке весной 1871 года (на тот момент ему было всего 20 лет). После он вернулся в Ист-Хэмптон и продолжил работать с отцом.
Молодой Гентингтон обращал особенное внимание на встречающиеся случаи особой формы хореи и подробно изучал записи о ней, которые на протяжении нескольких десятилетий делали его отец и дед. Но на этом он не останавливался и вникал в другие известные формы хореи, в течение лета и осени 1871 года, делая предварительные записи для своей будущей статьи. В конце концов он написал первоначальный «проект» своего эссе, а карандашные заметки и исправления его отца, тщательно отредактировавшего статью, до сих пор можно разглядеть в оригинальной рукописи.
В конце года его брат, женившийся в Померойе (штат Огайо) и получивший высокий пост священнослужителя, позвал Гентингтона переехать и открыть практику там. Джордж немного подумал и согласился, взяв пока не опубликованный труд с собой. В феврале же 1872 года выдалась возможность прочитать его перед членами Академии медицины Мидлпорта, и работа была принята настолько хорошо (ее автор, к слову, тоже), что ее сразу отправили в редакцию журнала Medical and Surgical Reporter в Филадельфии и опубликовали в номере от 13 апреля 1872 года.
Статья называлась «О хорее», и в ней Гентингтон обобщил весь накопленный семейный опыт, а также собственные изыскания, многодневные брожения по научной литературе и медицинским выпискам. После двух тысяч слов о возникновении, симптомах и лечении хореи статья заканчивается следующими словами:
«И теперь я хочу обратить ваше внимание, в частности, на ту форму болезни, которая существует, насколько я знаю, почти исключительно на восточном конце Лонг-Айленда. Она сама по себе характерна и, по-видимому, подчиняется определенным законам. … Наследственная хорея, как я ее назову, ограничивается определенными и, к счастью, несколькими семьями и передается ими, реликвией, из поколения в поколение. Об этом стараются не говорить и вовсе не упоминают, кроме как из крайней необходимости, называя болезнь «это расстройство» («that disorder»). В ней обычно участвуют все симптомы общей хореи, только усугубляющиеся, почти никогда не проявляющиеся до взрослого, среднего возраста, а затем постепенно, но верно нарастающие, на что часто уходят годы, до тех пор, пока несчастного страдальца не постигнет крушение его прежнего «я»…».
Помимо этого очень верно Гентингтон отразил и аутосомно-доминантный тип наследования патологии (пока, однако, даже не подозревая об этом): «если у одного или обоих родителей проявились симптомы болезни … один или несколько потомков почти неизменно от нее пострадают… Но если они случайно пройдут жизнь без нее, то нить будет порвана, а внуки и правнуки первоначальных хорейных семей могут быть уверены, что они освободились от этого недуга».
Сэр Уильям Ослер интересовался хореей в целом и был настолько впечатлен статьей Хантингтона, что в своей «рецензии» ссылался на статью как на «повседневную литературу о малой хорее, в конце которой он (доктор Гентингтон) описал форму, назвав ее наследственной хореей, встречающуюся в восточной части Лонг-Айленда и хорошо известную его отцу и деду, которые практиковали в этой местности». Он также заключал: «В истории медицины очень немного случаев, где заболевание было бы описано более точно, графически правильно и кратко».
Этот интерес Ослера, в сочетании с его значительным медицинским влиянием, помог быстро распространить осведомленность и знания об этом заболевании (которое с его легкой подачи стало называться хореей Гентингтона) во всем медицинском сообществе, и к проблеме подключились в том числе европейские врачи: например, Джозеф Ландузи, Камилло Гольджи и Джозеф Жюль Дежерин. Да так активно подключились, что до конца века большая часть исследований по этой теме была европейской по происхождению. К концу же XIX века исследования и отчеты о болезни были опубликованы во многих странах, и заболевание получило статус общемирового.
Новая страница: генетическое «лицо»
Далее уже в XX веке английский биолог Уильям Бейтсон с помощью родословных больных семей установил, что болезнь Гентингтона имеет аутосомно-доминантный характер наследования (то есть даже если в генотипе есть всего один мутантный ген, заболевание даст о себе знать в полной форме). А если есть некий ген, то нужно его найти, так как исследователям необходимо знать, с кем бороться.
Поиск главной причины значительно улучшился в 1968 году, когда американский психоаналитик Милтон Векслер создал Фонд наследственных заболеваний (HDF), потому что его жене годом ранее поставили болезнь Гентингтона. Фонд задействовал в исследовательском проекте по этому заболеванию более сотни ученых, которые в течение более чем десяти лет трудились над поиском злополучного гена. В 1983 году, благодаря тому, что подключились две изолированных венесуэльских деревни, Барранкитас и Лагунетас (всего около 18 000 человек), где наблюдалась необычайно высокая распространенность заболевания, появилась информация о крупном прорыве: приблизительное местоположение гена обнаружено.
В ходе этого проекта разработали методы маркировки ДНК, которые, помимо всего прочего, стали важным шагом в создании проекта по расшифровке генома человека. И, наконец, в 1993 году исследовательская группа выделила точный ген HTT, кодирующий белок гентингтин (Htt) и находящийся на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3), где число повторов нуклеотидной последовательности цитозин-аденин-гуанин во много раз превышает нормальное (больше 36). Это было первое аутосомное заболевание, для которого удалось найти локус с помощью генетического анализа сцепленных генов.
В этот же период времени с помощью трансгенных мышей обнаружили, что чем длиннее мутантные ген (а, соответственно, и мутантный белок mHtt), тем тяжелее болезнь проявляется. А именно потому, что белок накапливается в ядрах клеток, образуя значительные ядерные включения. Ну а термин «хорея Гентингтона» заменили на «болезнь Гентингтона», потому что, как выяснилось, самом по себе хорея развивалась не у всех пациентов, большую важность здесь имели именно когнитивные и поведенческие сбои.
Увы – наука развивается, а лекарства все еще не найдено. Но разработки активно ведутся, и совершенствуются как методы диагностики, так и возможные варианты лечения.
Например, в Университетском колледже Лондона в 2017 году создали тест крови, который позволит предсказать, когда у человека начнётся болезнь и как быстро она будет прогрессировать. Тест определяет в крови содержание легкой цепи нейрофиламента – нитей белка, который высвобождается из поврежденных клеток мозга.
Группа исследователей во главе с нейробиологами из Центра болезни Гентингтона использовала биоматериалы 366 пациентов, включённых в международный проект TRACK-HD. В рамках него за больными наблюдали три года и выявили следующий факт: уровни целевых белков повышены у всех носителей мутантного гена белка гентингтина, и в их крови концентрация белка была в 2,6 раза выше, чем в группе контроля, а уровень поднимался с минимального в стадию начальных проявлений до заметно увеличенного уже на 2-й стадии болезни.
В группе же носителей мутантного гена, которая не имела симптомов на старте исследования, концентрация нейрофиламентов смогла предсказать время дебюта заболевания: добровольцы, у которых при отсутствии симптомов уровень нейрофиламентов был уже заметно повышен, болезнь дебютировала в первые три года после анализа. Такой анализ крови сможет значительно удешевить скрининг заболевания.
А вот вылечивать, и то с оговорками, пока научились только животных. Исследователи из Нидерландов и Швеции провели анализ способов модифицирования генома с помощью РНК и выявили самый перспективный, коим стала одна из разновидностей РНК-интерференции, называемая РНК-«шпилькой» (shRNA).
Метод заключается в манипуляции белков и ферментов над матричной РНК (мРНК), которая отвечает за перенос закодированной информации с ДНК для синтеза других белков. В конце интерференции наступает подавление синтеза определённого гена или сайленсинг. Можно сказать, что РНК-интерференция заставляет «замолчать» некоторые гены. ShRNA работают в клетке очень долгое время (около трёх лет), а также намного реже приводят к ошибочному «оглушению» других генов, поэтому их использование пока наиболее перспективно.
Но, возможно, будущее принесет нам более эффективные плоды. Кто знает… В прошлом году завершилось рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование II фазы препарата IONIS-HTTRx для лечения болезни Гентингтона. Это так называемые антисмысловые олигонуклеотиды, которые неселективно блокируют синтез гентингтина, при этом этот процесс можно контролировать частотой введения препарата и его дозой (в отличие от РНК-интерференции, где процесс подавления синтеза гентингтина носит необратимый характер). По результатам исследования препарата IONIS-HTTRx, содержание мутантного гентингтина в цереброспинальной жидкости снижалось примерно на 60%, а сам препарат хорошо переносился и оказался безопасным для людей. Сейчас планируется проведение международного клинического исследования третьей фазы по IONIS-HTTRx.
Текст: Анна Хоружая