Исследователи из Технического университета Мюнхена и Университета Эрлангена-Нюрнберга обнаружили, что примерно в 40% участков мозга, в которых происходят значимые изменения сигнала при выполнении когнитивных задач, на самом деле кислородный метаболизм не увеличивается, а уменьшается.
Это открытие ставит под сомнение каноническую интерпретацию функциональной магнитно-резонансной томографии, согласно которой положительный сигнал означает усиление нейронной активности, а отрицательный – ее снижение. Результаты работы, опубликованной в журнале Nature Neuroscience, имеют критическое значение для всей области нейровизуализации, поскольку тысячи исследований опираются на стандартную трактовку сигнала при изучении когнитивных функций, эмоций и неврологических заболеваний.
Функциональная МРТ измеряет активность мозга косвенно – через изменения уровня оксигенации крови, что характеризуется BOLD-сигналом (blood-oxygenation-level-dependent). Этот сигнал возникает из-за колебаний концентрации дезоксигемоглобина (то есть красных кровяных клеток, лишенных кислорода) в кровеносных сосудах, а не непосредственно от нейронной активности. Классические работы с использованием позитронно-эмиссионной томографии демонстрировали, что сенсорная стимуляция вызывает умеренное увеличение потребления кислорода (CMRO₂), но непропорционально большее увеличение мозгового кровотока (CBF). Это соотношение, называемое n-коэффициентом (∆CBF/∆CMRO₂), обычно составляет 2-4, что означает: избыток притекающей крови создает положительный BOLD-ответ.
Однако исследования на животных уже указывали на случаи, когда изменения кровотока и метаболической активности сопровождались минимальными или даже противоположными изменениями BOLD-сигнала, что свидетельствовало о возможном рассогласовании нейроваскулярного взаимодействия в определенных областях мозга.
Авторы применили комбинацию стандартной фМРТ и количественной фМРТ для измерения абсолютных значений кислородного метаболизма. В основном исследовании участвовали 40 здоровых добровольцев, которые выполняли четыре экспериментальных условия в рамках одного сканирования: арифметические вычисления (CALC), задачу на автобиографическую память (MEM), контрольную задачу низкого уровня сложности (CTRL) и состояние покоя (REST).
Количественная фМРТ совмещала в себе несколько параметрических карт, включающих разные показатели сосудистой активности. На основе этих данных рассчитывалась фракция экстракции кислорода (OEF) и воксельная скорость церебрального метаболизма кислорода (CMRO₂) – прямой маркер нейронной активности.
Дополнительно провели еще два исследования: контрольное на 18 участниках для проверки стабильности BOLD-сигнала при длительных задачах и репликационное на 10 добровольцах с гармонизированным разрешением вокселей (трехмерных минимальных «кубиков») между BOLD и mqBOLD последовательностями.
Анализ показал, что положительный BOLD-сигнал в среднем соответствовал каноническому гемодинамическому ответу: при большем сигнале был больший кровоток. Однако для областей с отрицательным BOLD-сигналом картина оказалась совершенно иной: несмотря на значимое снижение изменения кровотока и метаболизма оказались близкими к нулю (то есть они должны были ответить снижением, но изменений не произошло).
При воксельном анализе исследователи обнаружили «расходящиеся» (дискордантные) воксели – участки, где направление изменения BOLD-сигнала противоположно изменению кислородного метаболизма. Такие воксели составили 31% среди областей с положительным BOLD-ответом и 66% – среди областей с отрицательным BOLD-ответом. Примечательно, что расходящиеся воксели равномерно распределялись по всей коре и встречались во всем диапазоне амплитуд BOLD-сигнала, что исключает их объяснение артефактами или низким соотношением сигнал/шум.
Особенно важным стало открытие двух различных механизмов гемодинамического ответа. Конкордантные (сходящиеся) воксели (где BOLD и CMRO₂ меняются согласованно) регулировали потребность в кислороде преимущественно через изменения кровотока. Дискордантные воксели, напротив, опирались главным образом на изменения экстракции кислорода, а не увеличение или снижение кровотока. Это означает, что в этих участках мозг просто извлекает больше кислорода из уже поступающей крови, не увеличивая ее приток. Причем, предиктором типа гемодинамического ответа оказался именно базовый уровень OEF.
Полученные результаты бросают вызов устоявшейся интерпретации фМРТ-данных. Особенно это касается сети пассивного режима работы мозга (DMN), в которой традиционно отмечается отрицательный BOLD-ответ при выполнении когнитивных задач. Согласно стандартной интерпретации, это свидетельствует о снижении активности. Однако нынешние данные показывают, что в значительной части этих вокселей метаболизм кислорода не снижается или даже повышается – просто регуляция происходит через экстракцию кислорода, а не через кровоток.
Авторы предлагают несколько объяснений существования дискордантных вокселей. Во-первых, участки с преимущественной OEF-регуляцией обладают большим кислородным буфером и способны поддерживать адекватное парциальное давление кислорода при усиленной активности нейронов без увеличения кровотока. Во-вторых, OEF-регуляция может отражать различные сигнальные механизмы, включая астроцитарную активность, изменения в балансе возбуждения и торможения или нейромодуляторную регуляцию.
Ученые подчеркивают, что их находки особенно важны для исследований групп с измененной гемодинамикой – при старении или нейродегенеративных заболеваниях, где количественная mqBOLD-фМРТ может обеспечить более надежную оценку как абсолютных, так и относительных изменений нейронной активности.
Текст: Анна Хоружая