Исследователи разработали новый метод преодоления гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Для этого они использовали специальные вещества, связывающиеся с γ-секретазой, обеспечивающей транспорт через ГЭБ. Таким путем ученым удалось доставить в олигонуклеотиды в головной мозг модельных животных.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) необходим для препятствия попаданию потенциально-вредоносных веществ в головной мозг. Наряду с этим он создает преграду для проникновения в мозговую ткань множества лекарственных веществ, например, олигонуклеотидов.
Олигонуклеотиды – это биомакромолекулы, которые могут использоваться для лечения различных неврологических заболеваний, среди которых боковой амиотрофический склероз, онкологические заболевания, болезнь Гентингтона и др. Определенные виды олигонуклеотидов, названные антисмысловыми, способны прицельно блокировать синтез определенных генов, оказывая прямое влияние на причину болезни. Из-за своего размера олигонуклеотиды не способны проходить через ГЭБ. Используются различные способы доставки олигонуклеотидов в ткань мозга, среди которых коньюгация с холестерином и интратекальное введение (введение в ликвор) препарата.
Недавние исследования обнаружили, что вещества могут преодолевать ГЭБ посредством трансцитоза – связываются с определенными белками на стенке сосуда, после чего образуются транспортные везикулы, переносящие вещество в ткань мозга. Одним из таких предполагаемых белков являлась γ-секретаза.
Фермент γ-секретаза известен тем, что он катализирует образование белка бета-амилоида из его предшественника. Ранее не были описаны такие свойства γ-секретазы, как трансцитоз веществе через ГЭБ.
Группа ученых из Медицинской Школы Икан на горе Синай взялись за разработку нового способа транспортировки лекарств через ГЭБ с использованием механизма трансцитоза. Они создали соединение, способное связываться с γ-секретазой (назвали его BCC-10 – blood-brainbarrier crossing conjugate 10) и измерили его уровень в головном мозге мышей после его внутривенного введения. Оказалось, что данное вещество хорошо проходит через ГЭБ. Для изучения роли γ-секретазы в этом процессе ученые повторили эксперимент, добавив ингибитор γ-секретазы в кровоток. Оказалось, что уровень BCC-10 в головного мозге был меньше на 76% в сравнении с прошлым тестом, что подтвердило роль γ-секретазы в транспорте вещества через ГЭБ.
После этого ученные связали ВСС-10 и молекулу антисмыслового олигонуклеотида (нацеленного на ген SOD1, мутации в котором ответственны за развитие болезни Альцгеймера) и ввели его и в кровоток мыши с болезнью Альцгеймера. Отмечалось значительное снижение уровня белка Sod1 в ткани головного мозга животного, что подтвердило успешную доставку и прицельноей действие олигонуклеотидов.
Новое открытие способно помочь в решении очень сложного вопроса преодоления ГЭБ и доставки лекартсвенных средств в мозговую ткань, что на сегодняшний день критически важно для лечения множества неврологических и психиатрических заболеваний.
Исследование опубликовано в журнале Nature Biotechnology.
Текст: Вадим Русскин