Недавно «Известия» выпустили материал с весьма оптимистичным подзаголовком «Генно-инженерный препарат от всех видов и стадий злокачественных опухолей пациенты могут получить через три-четыре года».
Однако любой человек, хоть сколько-нибудь знающий о терапии онкологических заболеваний, при виде такого прогноза в лучшем случае удивленно поднимет брови, а в худшем — возмутится. Рассказываем, что не так с очередной «научной сенсацией».
Что случилось?
Разработка препарата, о котором рассказали в «Известиях», ведется в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) России. Замдиректора по научной работе института, член-корреспондент РАН и доктор медицинских наук, профессор Андрей Симбирцев, в этом материале под заголовком «В России создали лекарство от рака и проверили его в космосе» рассказал корреспонденту «Известий» о «белке теплового шока», который был кристаллизован в невесомости, на МКС, и теперь проходит доклинические испытания.
Сейчас исследования проводятся на грант Министерства образования и науки, а 100 миллионов рублей на клинические испытания ученые планируют найти с помощью частных инвесторов и программы государственного 50%-ного софинансирования. Чтобы его привлечь, разработчики собираются «стучаться во все двери, потому что препарат уникальный. Мы стоим на пороге открытия совершенно нового средства лечения рака. Оно позволит помочь людям с неизлечимыми опухолями».
«Мы уже изготавливаем препарат на производственных участках НИИ», — сообщает воодушевленным журналистам Андрей Симбирцев, добавляя, что в данный момент проходят испытания на мышах, а до пациентов он дойдет всего через три-четыре года.
В чем подвох?
Все это звучит очень вдохновляюще, однако белки теплового шока действительно известны давно, но люди почему-то до сих пор не сделали из них панацею от всех видов рака. Это довольно большое семейство белков, которые активируются в ответ на стресс при повышении (а иногда и при понижении) температуры. Они помогают клетке бороться с последствиями деградации структуры других белков. Самый известный пример такого изменения — сворачивание главного компонента яичного белка, альбумина, при жарке или варке, когда он из прозрачного становится белым. Так вот, белки теплового шока устраняют последствия этих изменений: «чинят» или окончательно утилизируют деградировавшие структуры. Многие белки теплового шока являются в то же время шаперонами, которые помогают другим белкам «сворачиваться» правильно.
Справка:
Шапероны — класс белков, основной функцией которых является восстановление третичной или четвертичной структуры белков, также они участвуют в образовании и диссоциации белковых комплексов.
Белки теплового шока есть во всех клетках. Однако в разных клетках (особенно опухолевых, которые сильно отличаются при разных видах рака как друг от друга, так и от нормальных клеток организма) эти белки ведут себя по-разному. К примеру, в одних видах рака экспрессия белка HSP-70 может быть как повышенной (при злокачественной меланоме), так и пониженной (при раке почки).
Чтобы понять, о каком белке идет речь и действительно ли он используется в терапии рака и может помочь при всех его видах, мы поговорили с доктором биологических наук Александром Сапожниковым. Этот ученый — руководитель лаборатории клеточных взаимодействий Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, которая занимается одним из самых перспективных для разработок в этом направлении белков теплового шока уже много лет. Он так прокомментировал эту статью:
«Я не скажу, что это бред, но это абсолютно некорректная информация. Автором идеи применения белков теплового шока с молекулярной массой 70 килодальтон (так называемые БТШ-70, по-английски HSP70) является мой друг и коллега Борис Маргулис. Он работает в Институте цитологии в Санкт-Петербурге.
Он и его жена Ирина Гужова занимаются этим белком всю жизнь (я тоже занимаюсь им много лет, но не исследованиями, связанными с терапией рака). Формально заведующей лабораторией является Ирина, она занимается изучением того, как белок связан с нейродегенеративными заболеваниями, а Борис — заведующий отделом. Он первый в мире человек, который предложил применять «голый», не нагруженный никакими опухолево-ассоциируемыми антигенами, белок.
Я не верил в его представления о таком применении этого белка (собственно, пока и не доказано, что это будет эффективно). Если «плясать от печки», есть некий индус, Прамод Сривастава, который в Индии родился, но учился, живет и работает в Америке. Он давным-давно сделал не просто «вакцину» против опухоли с помощью БТШ-70, но и открыл клинику и лечит ею онкологических больных. Сривастава выделяет этот белок прямо из опухоли: берет биопсию у пациентов, выделяет его из кусочков ткани (есть специальные способы получить очень высокую фракцию этого белка).
Однако белок, который получают из тканей онкологических больных, находится в прочной связи с опухоль-ассоциированными пептидами — теми признаками опухоли, которые распознает иммунная система. Поэтому, когда этот комплекс вводят больным, у большого количества больных вырабатывается иммунный ответ, и получается позитивный эффект для больного.
На самом деле, по статистике, этот эффект не превышает эффект от применения химиотерапии. Но все-таки химиотерапия «травит» организм, а вот такая «вакцинация» организм не «травит». Это очень давняя история, такой подход давным-давно применяется в клинике.
Александр Сапожников. Доктор биологических наук, профессор
Что касается Бориса Маргулиса, он (в частности, на базе моей лаборатории) показал (и опубликовал результаты своей работы), что если чистый белок, без всякой опухолевой нагрузки, добавить к опухолевым клеткам, то этот экзогенный белок заставляет опухолевые клетки выставлять на свою поверхность те самые опухолево-ассоциированные пептиды, которые в нормальном состоянии находятся внутри этих клеток, в цитоплазме. Тогда иммунная система их распознает, и организм будет своими силами отторгать эти клетки, бороться с опухолью.
Это было показано в культуре in vitro, то есть не в организме, а в пробирке. К тому же Борис Маргулис претендовал только на детские лейкемии, поскольку он связан с клиницистами в Питере. То, что Симбирцев в своем интервью сказал, — это уже расширение вот такого метода применения голого, чистого белка.
Механизм действия этого чистого белка — заставлять опухоль вытаскивать на поверхность (как сам Маргулис это назвал, «выдавливать») эти пептиды со своим эндогенным белком. Этот белок есть во всех клетках, и в мире нет ни единой клетки, у которой не было бы этого белка. Это очень древний, очень консервативный протеин, он есть у всех (о вирусах я не веду сейчас речи).
Сам Маргулис не потянул бы доклинические исследования, он получил (лет пять назад) грант совместно с Институтом особо чистых препаратов. В этом институте, видимо, и работает этот Симбирцев, его фамилию я слышал много раз, но коль скоро это Федеральное медико-биологическое агентство, к которому относится Институт иммунологии на Каширке, в котором я много лет работал, то, скорее всего, это Институт особо чистых препаратов, с которым он получил грант на доклинические исследования. В советские годы это было Третье управление Минздрава. Именно с этим институтом был получен грант на доклинику от Минобра на 30 миллионов на три года, который закончился два года назад.
Все бумажные дела Институт особо чистых препаратов сделал, они отчитались по своему гранту, что касается следующей стадии, продвижения препарата, там тоже нужны деньги. Это первая стадия клинических исследований. Тут Борис Маргулис, насколько я понимаю, уже отошел от разработок, отдав это на откуп Институту особо чистых препаратов.
Они делают этот белок, сделали биотехнологию, у меня он даже в холодильнике есть, Борис давал его для испытаний. Они в больших количествах его делают, хранят в лиофилизированной форме (в сухом виде), в стерильных ампулах. Собственно, этот препарат и надо, может быть с какими-то добавками, применять в клинических испытаниях. Но для этого нужны деньги.
Увидев случайно новость с интервью Симбирцева, я прочитал, послал Маргулису, спросил, читал ли он. Борис мне ответил, что Андрей (с которым он хорошо знаком) сделал какую-то глупость, даже не сослался на авторов. Автором этой идеи (применять чистый белок как противоопухолевый препарат в онкологии), повторюсь, является Борис Маргулис. Но, насколько я от него слышал в последнее время, он от этой проблематики отошел.
Я занимаюсь этим белком, но как иммуномодулятором, как и моя лаборатория. Мы немножко работали с противоопухолевыми свойствами, на мышиных моделях. Там действительно получились хорошие результаты. Я имею в виду «голый» белок, он просто обладает иммуностимулирующими свойствами. Кстати, еще большой вопрос, что является причиной его иммуностимулирующих свойств: сам белок или какие-то маленькие примеси, например липополисахариды. Этот белок получают в бактериальной культуре (в E.coli), это самая распространенная техника получения рекомбинантных белков. Липополисахариды (ЛПС) — компонент клеточной стенки бактерий, и очистить культуру от этой примеси до конца очень сложно. Конечно, очищают, но какие-то мизерные концентрации остаются. Эти примеси ЛПС тоже обладают иммуностимулирующими свойствами просто потому, что иммунная система в процессе эволюции выработала свою защиту от бактерий. Как только «запах» бактерий появляется в организме, иммунная система активируется. Поэтому многие авторы сейчас считают, что иммуностимулирующие свойства этого белка, которые модулируют и противоопухолевый ответ, вызваны не БТШ как таковым, а его примесью. Но этот вопрос научный, дискуссионный и не имеет отношения к практике.
Сейчас, повторюсь, Борис Маргулис отходит от этой темы, от онкологии, и работает над малыми молекулами, которые способны регулировать продукцию этого белка. Он связался с химиками, которые умеют делать ингибиторы — такие специфические киназы, какие-то ферменты внутри клеток, которые прекращают их работу. Ингибиторы могут сказать какому-то ферменту: «Нет, ты не имеешь права работать».
Это делается очень просто: все ферменты имеют центр связывания с субстратом, и, если взять какую-то маленькую молекулу, которая встроится в этот центр связывания субстрата, он уже не сможет этот субстрат обрабатывать. Борис сейчас как раз занимается такими молекулами, которые ингибируют внутриклеточный синтез этого БТШ-70. И, действительно, такие молекулы очень актуальны, и не только для фундаментальной биологии, но и для практики, клинической медицины».
Автор: Екатерина Мищенко