Американские исследователи представили результаты доклинических и пилотных клинических испытаний ингаляций высоких доз оксида азота при пневмонии, вызванной синегнойной палочкой.
В эксперименте на свиньях получены данные об эффективности такой терапии, а с участием здоровых добровольцев — о ее безопасности. Отчет о работе опубликован в журнале Science Translational Medicine.
Проблема постоянно растущей антибиотикоустойчивости патогенных бактерий заставляет исследователей искать альтернативные стратегии лечения вызываемых ими инфекций. Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) с множественной лекарственной устойчивостью служит основным возбудителем внутрибольничной пневмонии, который отвечает примерно за каждый пятый ее случай и связан с длительной искусственной вентиляцией и госпитализацией, повышенной заболеваемостью и смертностью. Ингаляции небольших доз оксида азота (NO) используются для расширения легочных сосудов при остром повреждении легких и легочной гипертензии. В высоких дозах (80 и более частей на миллион) этот газ производит противомикробный эффект в отношении бактерий, грибов и вирусов за счет окислительного и нитрозативного стресса. Пилотные клинические испытания давали оптимистичные результаты, но эти данные пока крайне скудны.
Лоренцо Берра (Lorenzo Berra) из Гарвардской медицинской школы и Массачусетской больницы общей практики с коллегами начал с эксперимента in vitro, который показал, что введение в культуру синегнойной палочки донора оксида азота спермин-NONOата производит дозозависимый бактерицидный эффект. После этого ученые убедились, что ингаляционное введение 300 частей на миллион оксида азота свиньям на искусственной вентиляции легких не создает опасных концентраций NO и NO2 для животного и в окружающем воздухе. Это позволило перейти к опытам по заражению таких животных микроаспирациями мультирезистентной синегнойной палочки и (или) периодическим ингаляциям им 300 частей на миллион оксида азота. В ходе них было установлено, что применение NO при псевдомонадной пневмонии уменьшает минимальное давление вдоха и потребность в вазопрессорах, повышает гемодинамическую стабильность и оксигенацию крови, вдвое снижает логарифм бактериальной нагрузки, уменьшает повреждение легких и степень воспаления, а также восстанавливает активность растворимой гуанилатциклазы в легочной ткани.
Выяснив это, авторы работы перешли к клиническим испытаниям первой фазы, призванным оценить безопасность применения оксида азота у здоровых добровольцев. В них приняли участие 10 человек, пять из них получали ингаляции 300 частей на миллион NO через маску с нормальной фракцией кислорода (21 процент) в течение получаса три раза в день на протяжении пяти дней. Остальные пять получили такой же курс ингаляций, но с повышенной фракцией кислорода (80 процентов). На пятый день участники из обеих групп принимали ингаляции во время работы на велотренажере, чтобы оценить динамику формирования метгемоглобина при повышении минутной вентиляции легких. Переносились ингаляции хорошо с бессимптомным повышением пиковой концентрации метгемоглобина во время упражнений. Гемодинамические показатели и результаты эхокардиограммы во время ингаляций были в норме, признаков рикошетной легочной гипертензии не было. Функции легких не изменялись, как и функции печени, почек и параметры свертывания крови (несмотря на абсорбцию NO с повышением плазменной концентрации нитрата и нитрита).
Клиническая применимость и безопасность применения оксида азота были показаны также у двух пациентов отделения интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких и тяжелыми легочными инфекциями, включая множественно устойчивую синегнойную палочку и метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). Суммарно им провели 39 ингаляций 300 частей на миллион NO без связанных c лечением побочных эффектов. У одного пациента посев мокроты и бронхиального смыва стали отрицательными на пятый день, у второго — с запущенным легочным туберкулезом — на 30 день на фоне максимальной антибактериальной терапии. Первый пациент выписался из отделения интенсивной терапии через 70 дней, второго при улучшении состояния перевели в обычную палату, где его состояние снова ухудшилось, и он скончался.
Исследователи также указывают, что в рамках различных клинических испытаний на их академической базе за последние шесть лет 107 человек получили 1042 ингаляции 150 или 300 частей на миллион оксида азота длительностью от 15 до 60 минут. Эти люди представляли широкий спектр клинических состояний от здоровых до критически больных. Наиболее высокая зарегистрированная концентрация метгемоглобина составила 11,3 процента у здорового и 6,9 процента у критически больного, концентрации NO2 колебались в пределах допустимой нормы от 0,9 до 4,2 части на миллион. Никаких связанных с ингаляциями побочных эффектов зафиксировано не было. Все участники, кроме восьми, были доступны для долгосрочного наблюдения длительностью в среднем 42 ± 15 месяцев. Оно показало, что 95 процентов из них не испытывали ограничений повседневной жизнедеятельности, причем исходы у пациентов с умеренной и тяжелой дыхательной недостаточностью в этой когорте были лучше, чем у аналогичных больных, не получавших NO.
Полученные результаты свидетельствуют о безопасности и потенциальной клинической пригодности периодических ингаляций высоких доз оксида азота при антибиотикоустойчивых респираторных инфекциях, в том числе вызванных синегнойной палочкой. Уточнить эффективность и безопасность их применения предстоит в более масштабных рандомизированных контролируемых испытаниях.
Автор: Олег Лищук